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World File Search System离子通道
拮抗瞬时受体电位黑素瘤素-2......
摘要。黑色素瘤仍然是最具侵袭性和破坏性的皮肤癌，需要开发新的治疗方法。本研究旨在确定拮抗瞬时受体电位黑素瘤素 2 (TRPM2) 离子通道对原发性人类恶性黑色素瘤细胞的影响。使用抗真菌剂克霉唑拮抗 TRPM2 导致细胞增殖减少，以及所有研究的黑色素瘤细胞系中细胞死亡率呈剂量依赖性增加。使用 TRPM2 敲低验证了 TRPM2 通道的靶向性，其中与克霉唑治疗相比，使用 TRPM2 小干扰 RNA 治疗导致所有黑色素瘤细胞系的细胞死亡率相似。在非癌性人类角质形成细胞中拮抗或敲低 TRPM2 后观察到对增殖和细胞死亡的最小影响。此外，在这些黑色素瘤细胞中探索了 TRPM2 的特征，结果表明，TRPM2 定位于质膜，作为非癌细胞中的非特异性离子通道，在所分析的所有人类黑色素瘤细胞系中均表现出核定位。对这些黑色素瘤细胞系的进一步表征证实，每种细胞系都表达一种或多种已确定的多药耐药性
评论：HCN通道 - lirias
摘要：起搏器细胞是心脏中节奏的基础。心血管疾病，尤其是心律不齐是入院的主要原因，并被牵涉到猝死的原因。由于人口老龄化和危险因素的增加，心律失常患者的患病率将在未来几年增加。当前的疗法受到限制，具有很多副作用，因此不是理想的。Pacemaker channels, also called hyperpolarization- activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channels, are the molecular correlate of the hyperpolariza- tion-activated current, called I h (from hyperpolarization) or I f (from funny), that contribute crucial- ly to the pacemaker activity in cardiac nodal cells and impulse generation and transmission in neu- rons.HCN通道已成为特有药物发展的有趣靶标，以降低心率。尽管如此，在许多其他电压门控的离子通道或配体门控离子通道中，它们的药理学仍在探索较差。ivabradine是第一个并且目前是唯一针对HCN通道的临床认可的化合物。依伐布拉丁的治疗指示是对冠状动脉疾病患者的慢性稳定型心绞痛的有症状治疗，窦性心律正常。其他几种药物剂已显示出对心率的影响，尽管并非总是需要这种影响。本评论的重点是心脏中发生的起搏过程，并总结了HCN渠道的当前知识。
心脏作用特性的光遗传学调节可能会预防短和长QT综合征的心律失常
引言心脏作用电位（AP）是由于几种不同的离子电流（1）平衡的整合而产生的，并且在破坏时，可能导致威胁生命的心律失常。长和短QT综合征（分别为LQT和SQT）是遗传性心律失常综合症的例子，其中离子通道中的突变可以分别导致异常AP持续时间（APD）延长或缩短或缩短（2-4）。当APD太长时，可能会发生自发的早期 - polallation（EADS），触发的节奏和威胁生命的心室心律失常。缩写APD时，耐火周期和组织波长（WL）缩短，增加了重新进入心律不齐的风险（5）。光遗传学允许通过表达光敏微生物蛋白（OPSIS）的表达来控制神经元活性，并用作离子通道或泵（6-8）。最近，将类似的概念应用于心脏（9-12），导致基于光遗传学的心脏起搏（13、14），重新同步（14、15）和除颤（16-20）的发展。心脏上遗传学的重点一直在通过去极化或超极化光敏感蛋白诱导或抑制AP产生，但可以潜在地使用相似的概念来调节AP特性，如计算机建模（21）所建议的（21），使用光学动力学测试（22 CMS（23，24）。
CRISPRi 基因调控和分化后人类 iPSC 心肌细胞的全光学电生理学
通过在人类诱导性多能干细胞衍生的心肌细胞 (iPSC-CM) 中进行精确的基因调节并使用可扩展的全光学电生理学平台进行后续表型分析，可以揭示基因-表型关系。近期 CRISPR 衍生的可逆基因抑制或激活技术 (CRISPRi/a) 可以为人类功能基因组学方面的此类努力提供帮助。我们着手表征 CRISPRi 在后分化 iPSC-CM 中的性能，以关键的心脏离子通道基因 KCNH2、KCNJ2 和 GJA1 为目标，并使用全光学工具提供对心脏复极、静息膜电位稳定性和传导特性影响的多参数量化。更有效的 CRISPRi 效应物（例如 Zim3）和优化的病毒递送可使性能得到改善，与使用 CRISPRi iPSC 系相当。当 CRISPRi 部署在非分裂分化心脏细胞中时，确认轻微但具体的表型变化是朝着更全面的临床前心脏毒性测试和未来体内治疗应用迈出的重要一步。关键词：CRISPRi、iPSC-CM、心脏电生理学、离子通道、KCNH2、KCNJ2、GJA1、全光电生理学、光遗传学、光学映射
产品专着包括患者药物信息
普通人群中曲折指点的危险因素包括但不限于以下内容：女性性别，年龄≥65岁，QTC间隔的基线延长，遗传变异的存在影响心脏离子通道或调节性蛋白质的遗传变异，尤其是先天性长期QT综合症，尤其是QT综合症的家族病史，ef 50年龄，<50岁，<50岁，<50岁，<50岁，<50岁，我是<50岁，<50岁，<50岁，cardials <50岁，是<50岁的<50岁，cardials
新型 SARS-CoV-2 E 蛋白的结构解析
全球范围内爆发的 COVID-19 疫情在多个方面带来了前所未有的全球性挑战。大多数疫苗和药物开发都集中在刺突蛋白、病毒 RNA 聚合酶和病毒复制的主要蛋白酶上。利用生物信息学和结构建模方法，我们模拟了新型 SARS-CoV-2 包膜 (E) 蛋白的结构。该病毒的 E 蛋白与 SARS-CoV-1 的 E 蛋白具有序列相似性，并且在 N 端区域高度保守。顺便说一句，与刺突蛋白相比，E 蛋白在分离序列之间表现出较低的差异和可变性。使用同源性建模，我们发现最有利的结构可以作为传导 H + 离子的门控离子通道。结合口袋估计和与水对接，我们确定 N 端区域的 GLU 8 和 ASN 15 非常接近以形成 H 键，这通过将 E 蛋白插入 ERGIC 模拟膜得到进一步验证。此外，可以看到两个不同的“核心”结构，即疏水核心和中央核心，它们可能调节通道的开启/关闭。我们认为这是病毒离子通道活性的一种机制，在病毒感染和发病机制中起着关键作用。此外，它为疫苗开发和产生针对病毒的治疗干预措施提供了结构基础和额外途径。
力学生物学研究热点与新兴趋势*
【摘要】机械生物学专注于一系列重要的生理病理学过程，例如细胞如何感知不同的机械力学刺激，细胞内机械传导的过程以及机械信号如何确定细胞的行为和命运。从胚胎发生的初始阶段到发育生物学和再生医学，甚至通过整个生命过程，机械信号级联和机械生物学中的细胞机械反应在生物医学研究中具有重要意义。近年来，机械生物学领域的研究经历了显着的发展。世界各地的几个科学财团已经从不同的角度分析了机械生物学过程，旨在洞悉机械因素影响细胞命运确定的调节机制。在本文中，我们概述并审查了近年来在机械生物学领域中吸引更多研究兴趣的主题，例如动脉血管，干细胞和离子通道。我们还讨论了可能出现的潜在趋势，例如核变形，纤维外基质基质，肿瘤机械生物学，细胞机械转导和压电离子离子通道。此外，我们提出了有关机制研究局限性以及该领域中的大数据分析和采矿的重要性的新想法，从而提供了客观的支持和系统的框架，以掌握热门研究主题并探索机械生物学领域的新研究方向。
Kalman Feltering 的动力学方案的贝叶斯推理
由于数据中的信息有限，从集合电流的离子通道门控的足够的离子通道门控的足够动力学方案是一项艰巨的任务。我们通过使用并行的贝叶斯过滤器来解决此问题，以指定隐藏的Markov模型以进行当前和荧光数据。我们通过包括不同的噪声分布来证明该算法的灵活性。当应用于具有逼真的开放通道噪声的贴片夹数据时，我们的广义Kalman滤波器的表现优于经典的Kalman滤波器和速率方程方法。衍生的概括还可以包含正交荧光数据，使无法识别的参数可识别，并将参数估计值的精度提高到数量级。通过使用贝叶斯最高信誉量，我们发现我们的方法与速率方程方法相比产生了现实的不确定性量化。此外，贝叶斯过滤器可为更广泛的数据质量提供可忽略的偏差估计。对于某些数据集，它标识了比速率方程方法更多的参数。这些结果还证明了总体上贝叶斯信誉量评估算法的有效性的力量。最后，我们表明，与速率方程方法相比，在模拟转换之前通过模拟转换或荧光数据的有限时间分辨率引起的模拟过滤引起的误差更强大。
医学科学（MEDS）
MEDS 5378. 计算神经科学。（3 个学分）学生通过使用计算机模拟来研究单个神经元和神经系统的功能。将讲座和课堂讨论与进行计算机模拟相结合。模拟将包括练习和学期项目。每位学生将在学期后半段完成一个神经模拟学期项目。学期项目的主题应在学期中期得到教师批准。成绩将根据练习和学期项目确定。课程包括：模拟神经元细胞膜的电路分析和相关的微分方程；鱿鱼轴突中电压和时间依赖性钠和钾电导的 Hodgkin-Huxley 模型；电压钳和电流钳；两个速率常数与每个电导的稳态值和时间常数之间的关系；与电压依赖性和钙依赖性离子通道相关的神经元反应特性；单室和多室模型，离子电导模拟文献中描述的特定神经元反应特性；兴奋性和抑制性突触后电流和潜在的配体门控离子通道；树突电紧张和突触整合；突触输入到树突树和细胞体的时间和空间相互作用；轴突中的动作电位传播；神经回路。查看课程（https://catalog.uconn.edu/course-search/?details&code=MEDS%205378）
人类诱导性多能干细胞衍生的心肌细胞 (iPSC-CM) 用于模拟心律失常：优势、挑战和潜在解决方案
心脏二元组中的离子通道和细胞骨架蛋白在维持兴奋-收缩 (EC) 耦合和提供心脏稳态方面发挥着关键作用。这些二元组蛋白质的功能变化，无论是由遗传、表观遗传、代谢、治疗还是环境因素引起的，都会破坏正常的心脏电生理学，导致异常的 EC 耦合和心律失常。动物模型和异源细胞培养为基础心脏研究提供了阐明心律失常发病机制的平台；然而，这些传统系统并不能真正反映人类心脏电病理生理学。值得注意的是，具有相同遗传性通道病 (ICC) 基因变异的患者通常表现出不完全的外显率和不同的表现度，这强调了建立患者特定疾病模型以理解心律失常的机制途径和确定个性化疗法的必要性。患者特异性诱导多能干细胞衍生的心肌细胞 (iPSC-CM) 继承了患者的遗传背景，并反映了天然心肌细胞的电生理特征。因此，iPSC-CM 为心脏病建模和治疗筛选提供了一个创新且具有转化价值的关键平台。在这篇综述中，我们将研究患者特异性 iPSC-CM 如何在历史上演变为在培养皿中模拟心律失常综合征，以及它们在理解特定离子通道及其功能特征在引起心律失常中的作用方面的实用性。我们还将研究 CRISPR/Cas9 如何实现基于患者独立和变异诱导的 iPSC-CM 的心律失常模型的建立。接下来，我们将研究使用人类 iPSC-CM 进行体外心律失常建模的局限性，这种建模源于 iPSC 的变化或 iPSC 或 iPSC-CM 基因编辑引起的毒性，并探索如何解决这些障碍。重要的是，我们还将讨论新型 3D iPSC-CM 模型如何更好地捕捉体外特征，以及全光学平台如何提供非侵入性和高通量电生理数据，这些数据可用于分层新出现的心律失常变异和药物发现。最后，我们将研究提高 iPSC-CM 成熟度的策略，包括强大的基因编辑和光遗传学工具，这些工具可以在 iPSC-CM 中引入/修改特定离子通道并定制细胞和功能特征。我们预计 iPSC、新型基因编辑、3D 培养和细胞培养的协同作用将在未来几年内实现。