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Ulixertinib 针对 MAPK 的机会窗口试验...
背景 • Ulixertinib 是一种细胞外信号调节激酶家族激酶 (ERK1 和 ERK2) 的小分子抑制剂，目前正在开发为一种新型抗癌药物。 • 在 ulixertinib 治疗晚期实体恶性肿瘤的 I/II 期研究中，已观察到中枢神经系统 (CNS) 抗肿瘤反应。 • 我们假设 ulixertinib 可以穿过完整的血脑屏障 (BBB)，并将改善 MAPK 激活的神经胶质瘤的反应。 • 该试验最初包括成人 NF1 相关神经胶质瘤和 CIC 突变少突神经胶质瘤，因为我们之前已证明 NF1 肿瘤中的 MAPK 信号传导增强，并且在 CIC 突变型与 CIC 野生型少突神经胶质瘤的临床前模型中对 MAPK 抑制的敏感性增加。 • 鉴于患者招募缓慢，试验现已修改为包括所有具有 MAPK 激活的神经胶质瘤。
crispr/cas9介导的黄豌豆中的脂氧合酶基因编辑导致脂肪酸和脂肪酸的主要变化
结果与讨论：通过野生型（WT）和TGP PSLOX2突变型线的DNA测序确定了稳定转基因PEA系（TGP）的成功CRISPR/CAS9介导的LOX基因编辑（TGP）。还评估了这些线路的LOX活性，PUFA水平和VOC。Compared to WT peas, the TGP lines showed a signi fi cant reduction (p < 0.05) in LOX activity and in the concentration of key VOCs, including hexanal, 2-hexenal, heptanal, (E)-2-heptenal, (E,E)-2,4- heptadienal, 1-octen-3-ol, octanal, (E)-2-octenal （E，E）-2,4-非二烯和Furan-2-苯基。在TGP浮动中，两个必需的PUFAS，亚油酸和二酚酸的含量是LOX的已知底物，表明CRISPRPR介导的基因编辑的效率在最小化其氧化和PUFAS及其产品的进一步调节方面具有效率。vocs的集合
利用纳米粒子治疗胶质瘤的代谢缺陷
由于血脑屏障和复杂的突变谱，原发性中枢神经系统肿瘤的治疗具有挑战性，并且与低存活率有关。然而，最近的研究已经发现了神经胶质瘤的常见突变[异柠檬酸脱氢酶 (IDH) - 野生型和突变型，WHO II-IV 级；IV 级肿瘤称为胶质母细胞瘤 (GBM)]。这些突变驱动表观遗传变化，导致烟酸磷酸核糖转移酶 (NAPRT) 基因位点的启动子甲基化，该基因位点编码一种参与生成 NAD + 的酶。重要的是，NAPRT 沉默使另一种 NAD + 生物合成酶烟酰胺磷酸核糖转移酶 (NAMPT) 的抑制剂具有治疗脆弱性，从而使这些恶性肿瘤的治疗变得合理。多种系统给药的 NAMPT 抑制剂 (NAMPTi) 已在临床试验中得到开发和测试，但剂量限制性毒性——包括骨髓抑制和
KRASG12C 突变肺腺癌：独特的生物学、新疗法和新挑战
KRAS 突变型肺癌是腺癌 (LUAD) 最常见的分子亚类，它是取决于突变类型的异质性组，它不仅影响致癌基因的功能，还影响癌症的生物学行为。此外，KRAS 突变会影响放射敏感性，但也会导致贝伐单抗和双膦酸盐耐药性。针对吸烟相关的 G12C 突变 KRAS (sotorasib 和 adagrasib) 的等位基因特异性不可逆抑制剂的开发具有重要意义。根据试验数据，sotorasib 和 adagrasib 均获得 FDA 的有条件批准，用于治疗先前接受过治疗的晚期 LUAD。与其他靶向疗法类似，临床给予 KRASG12C 抑制剂 (sotorasib 和 adagrasib) 会导致获得性耐药，这是由于不仅 KRAS 而且其他致癌基因的各种基因变化造成的。最近的临床研究旨在通过新颖的组合策略来提高 G12C 抑制剂的疗效。
Blueprint Medicines 宣布 FDA 批准 AYVAKIT ...
Blueprint Medicines 宣布 FDA 批准 AYVAKIT™（avapritinib）用于治疗患有不可切除或转移性 PDGFRA 外显子 18 突变型胃肠道间质瘤的成人患者 -- AYVAKIT 是首个获批的 GIST 精准疗法，也是唯一一种针对 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 的高活性疗法 -- -- 在 NAVIGATOR 试验 1 中，AYVAKIT 在患有不可切除或转移性 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 的患者中显示出 84% 的总体反应率，中位反应持续时间未达到 -- -- Blueprint Medicines 将于今天美国东部时间下午 4:30 召开投资者电话会议 -- 马萨诸塞州剑桥，2020 年 1 月 9 日 -- 专注于基因组定义的癌症、罕见疾病和癌症免疫疗法的精准治疗公司 Blueprint Medicines Corporation（纳斯达克股票代码：BPMC）今天宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准 AYVAKIT 用于治疗 GIST。已批准 AYVAKIT™（avapritinib）用于治疗携带血小板衍生的生长因子受体α（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。AYVAKIT 是首个获批用于治疗基因组定义的GIST患者群体的精准疗法。FDA 基于1期NAVIGATOR临床试验的疗效结果，以及avapritinib多项临床试验的综合安全性结果，全面批准了AYVAKIT。在PDGFRA外显子18突变型GIST患者中，AYVAKIT 的总缓解率（ORR）为84%（95% CI：69%，93%），中位缓解持续时间（DOR）未达到。最常见的不良反应（≥20%）是水肿、恶心、疲劳/乏力、认知障碍、呕吐、食欲下降、腹泻、毛发颜色变化、流泪增多、腹痛、便秘、皮疹和头晕。Blueprint Medicines 计划在一周内在美国推出 AYVAKIT。GIST 是一种罕见的、由基因驱动的胃肠道肉瘤。大约 6% 的新诊断 GIST 患者有 PDGFRA 外显子 18 突变。最常见的 PDGFRA 外显子 18 突变是 D842V 突变，它对所有其他已获批的疗法都有耐药性。一项回顾性研究表明，当这些患者接受伊马替尼治疗时，他们的 ORR 为 0%。 2 “AYVAKIT 今天获批，为 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 患者带来了新的治疗标准，该类患者在基因组学上定义，此前的治疗选择非常有限。我们首次能够为这些患者提供一种针对其疾病潜在遗传原因的高效治疗，”俄勒冈健康与科学大学医学教授、NAVIGATOR 试验研究员 Michael Heinrich 医学博士表示。“基于我们对 GIST 分子基础的不断加深理解，这一里程碑开启了该疾病精准医疗的新时代。FDA 的批准代表着一种行动号召，即按照临床指南的建议，在开始激酶抑制剂治疗之前对所有 GIST 患者进行突变检测，以便合适的患者能够享受这种有前途的新药的益处。” Blueprint Medicines 首席执行官 Jeff Albers 表示：“基于我们第 1 期 NAVIGATOR 临床试验的可靠数据，AYVAKIT 获得全面批准，这对我们公司来说是一个非常激动人心的里程碑，更重要的是，对一直在等待新治疗选择的 PDGFRA 外显子 18 突变的 GIST 患者来说也是如此。我们希望 AYVAKIT 是我们研究平台支持的许多获批药物中的第一个。现在，随着我们开始向患者及其医疗保健提供者提供 AYVAKIT，我们旨在巩固我们在精准医疗领域的领导地位，并通过将我们强大的研发能力与同样才华横溢、专注于满足患者需求、加速诊断测试和实现可及性的商业组织相结合，为我们更广泛的产品组合奠定基础。” Blueprint Medicines 致力于帮助患有 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 的患者获得 AYVAKIT 治疗，并在整个治疗过程中提供强有力的支持。作为这一承诺的一部分，Blueprint Medicines 推出了 YourBlueprint™，这是一项患者支持计划，为接受 AYVAKIT 治疗的个人提供可及性和可负担性解决方案。如需了解更多信息，请访问 YourBlueprint.com 或致电 1-888-BLUPRNT (1-888-258-7768)，周一至周五，美国东部时间上午 8:00 至晚上 8:00。开具 AYVAKIT 处方的医疗保健提供者可以在 YourBlueprint.com/HCP 填写登记表，以帮助患者获得 Blueprint Medicines 的支持服务。电话会议信息 Blueprint Medicines 将于今天美国东部时间下午 4:30 开始举办现场网络直播，讨论 FDA 对 AYVAKIT 的批准。如需收听现场电话会议，请拨打 (855) 728-4793（国内）或 (503) 343-6666（国际），并参阅会议 ID 5579052。电话会议网络直播可在 Blueprint Medicines 网站 http://ir.blueprintmedicines.com 的“投资者与媒体”部分观看。存档的网络直播将在电话会议结束后约两小时在 Blueprint Medicines 网站上提供，并在电话会议结束后的 90 天内提供。“AYVAKIT 是我们研究平台所支持的众多获批药物中的第一个。现在，随着我们开始向患者及其医疗保健提供者提供 AYVAKIT，我们的目标是通过将我们强大的研发能力与同样才华横溢的商业组织相结合，巩固我们在精准医疗领域的领导地位，并为我们更广泛的产品组合奠定基础，该商业组织专注于满足患者需求、加速诊断检测和实现可及性。” Blueprint Medicines 致力于帮助 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 患者获得 AYVAKIT 治疗，并在整个治疗过程中提供强有力的支持。作为这一承诺的一部分，Blueprint Medicines 推出了 YourBlueprint™，这是一项患者支持计划，为接受 AYVAKIT 治疗的个人提供可及性和可负担性解决方案。如需了解更多信息，请访问 YourBlueprint.com 或致电 1-888-BLUPRNT (1-888-258-7768)，周一至周五，美国东部时间上午 8:00 至晚上 8:00。开具 AYVAKIT 处方的医疗保健提供者可以在 YourBlueprint.com/HCP 填写登记表，以帮助患者获得 Blueprint Medicines 的支持服务。电话会议信息 Blueprint Medicines 将于今天美国东部时间下午 4:30 开始举办现场网络直播，讨论 FDA 对 AYVAKIT 的批准。要接入现场电话会议，请拨打 (855) 728-4793（国内）或 (503) 343-6666（国际），并参阅会议 ID 5579052。电话会议的网络直播将在 Blueprint Medicines 网站的“投资者与媒体”部分提供，网址为 http://ir.blueprintmedicines.com 。存档的网络直播将在电话会议结束后约两小时在 Blueprint Medicines 网站上提供，并将在电话会议结束后的 90 天内提供。“AYVAKIT 是我们研究平台所支持的众多获批药物中的第一个。现在，随着我们开始向患者及其医疗保健提供者提供 AYVAKIT，我们的目标是通过将我们强大的研发能力与同样才华横溢的商业组织相结合，巩固我们在精准医疗领域的领导地位，并为我们更广泛的产品组合奠定基础，该商业组织专注于满足患者需求、加速诊断检测和实现可及性。” Blueprint Medicines 致力于帮助 PDGFRA 外显子 18 突变型 GIST 患者获得 AYVAKIT 治疗，并在整个治疗过程中提供强有力的支持。作为这一承诺的一部分，Blueprint Medicines 推出了 YourBlueprint™，这是一项患者支持计划，为接受 AYVAKIT 治疗的个人提供可及性和可负担性解决方案。如需了解更多信息，请访问 YourBlueprint.com 或致电 1-888-BLUPRNT (1-888-258-7768)，周一至周五，美国东部时间上午 8:00 至晚上 8:00。开具 AYVAKIT 处方的医疗保健提供者可以在 YourBlueprint.com/HCP 填写登记表，以帮助患者获得 Blueprint Medicines 的支持服务。电话会议信息 Blueprint Medicines 将于今天美国东部时间下午 4:30 开始举办现场网络直播，讨论 FDA 对 AYVAKIT 的批准。要接入现场电话会议，请拨打 (855) 728-4793（国内）或 (503) 343-6666（国际），并参阅会议 ID 5579052。电话会议的网络直播将在 Blueprint Medicines 网站的“投资者与媒体”部分提供，网址为 http://ir.blueprintmedicines.com 。存档的网络直播将在电话会议结束后约两小时在 Blueprint Medicines 网站上提供，并将在电话会议结束后的 90 天内提供。今天东部时间下午 1:00 至下午 1:00，我们将讨论 FDA 对 AYVAKIT 的批准。要收听现场电话会议，请拨打 (855) 728-4793（国内）或 (503) 343-6666（国际），并参阅会议 ID 5579052。电话会议的网络直播将在 Blueprint Medicines 网站的“投资者与媒体”部分提供，网址为 http://ir.blueprintmedicines.com。存档的网络直播将在电话会议结束后约两小时在 Blueprint Medicines 网站上提供，并将在电话会议结束后的 90 天内提供。今天东部时间下午 1:00 至下午 1:00，我们将讨论 FDA 对 AYVAKIT 的批准。要收听现场电话会议，请拨打 (855) 728-4793（国内）或 (503) 343-6666（国际），并参阅会议 ID 5579052。电话会议的网络直播将在 Blueprint Medicines 网站的“投资者与媒体”部分提供，网址为 http://ir.blueprintmedicines.com。存档的网络直播将在电话会议结束后约两小时在 Blueprint Medicines 网站上提供，并将在电话会议结束后的 90 天内提供。
p53 与癌症代谢之间的交叉
摘要 作为基因组的守护者，p53 因其在人类中的肿瘤抑制功能而闻名，它通过转录和非转录活动控制癌症中的细胞增殖、衰老、DNA 修复和细胞死亡。p53 是人类癌症中最常见的突变基因，但其突变或耗竭如何导致肿瘤发生仍不清楚。最近，越来越多的证据表明 p53 在调节细胞代谢以及代谢适应营养饥饿方面起着至关重要的作用。相反，突变的 p53 蛋白，特别是那些含有错义突变的蛋白，与野生型 p53 相比具有完全不同的功能。在这篇综述中，我们简要总结了关于 p53 介导癌症合成代谢和分解代谢的已知信息，并特别讨论了描述代谢物如何调节 p53 功能的最新发现。为了说明 p53 在代谢中功能的多变性和复杂性，我们还将回顾野生型和突变型 p53 对代谢的差异调节。
弥漫性内在性脑桥胶质瘤的前沿生物学指导治疗：PNOC003 的治疗、分子和生物标志物结果
摘要 ◥ 目的：PNOC003 是一项针对新诊断为弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤 (DIPG) 的儿童和年轻人的多中心精准医学试验。患者和方法：根据符合 DIPG 的影像学表现招募患者 (3 – 25 岁)。收集活检组织进行全外显子组和 mRNA 测序。放射治疗 (RT) 后，根据分子肿瘤委员会的建议，患者被分配最多四种 FDA 批准的药物。纵向测量 H3K27M 突变型循环肿瘤 DNA (ctDNA)。使用全基因组测序和 DNA 甲基化分析来表征肿瘤组织和匹配的原代细胞系。在适用的情况下，在来自儿童脑肿瘤网络 (CBTN) 的独立队列中验证结果。结果：在招募的 38 名患者中，有 28 名患者 (中位数年龄 6 岁，10 名女性) 接受了分子肿瘤委员会的审查。其中 19
最初发表于：Kline, Cassie；Jain, Payal；Kilburn, Lindsay；Bonner, Erin R；Gupta, Nalin；Crawford, John R；Banerjee, Anu；Packer, Roger J；
摘要 ◥ 目的：PNOC003 是一项针对新诊断为弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤 (DIPG) 的儿童和年轻人的多中心精准医学试验。患者和方法：患者 (3 – 25 岁) 入选依据是影像学检查符合 DIPG。收集活检组织进行全外显子组和 mRNA 测序。放射治疗 (RT) 后，根据分子肿瘤委员会的建议，患者被分配最多四种 FDA 批准的药物。纵向测量 H3K27M 突变型循环肿瘤 DNA (ctDNA)。使用全基因组测序和 DNA 甲基化分析来表征肿瘤组织和匹配的原代细胞系。在适用的情况下，在来自儿童脑肿瘤网络 (CBTN) 的独立队列中验证结果。结果：在入选的 38 名患者中，有 28 名患者 (中位数年龄 6 岁，10 名女性) 接受了分子肿瘤委员会的审查。其中 19
Crtap 小鼠模型中的肌腱和运动表型……
在严重隐性 OI 的小鼠模型中，我们发现与野生型相比，突变型跟腱和髌腱在 1 个月和 4 个月时更薄更弱，胶原交联增加，胶原纤维大小减小。Crtap -/- 小鼠的髌腱在骨骼成熟时 CD146 + CD200 + 和 CD146 - CD200 + 祖细胞样细胞的数量也会发生改变。对 1 个月大的 Crtap -/- 小鼠的跟腱和髌腱进行的 RNA 测序分析显示，基质和肌腱标志基因表达失调，同时伴有 TGF- b、炎症和代谢信号的预测改变。4 个月时，Crtap -/- 小鼠的髌腱中 SMA、MMP2 和磷酸化 NF k B 染色增加，与过度基质重塑和组织炎症一致。最后，一系列行为测试显示，4 个月大的 Crtap -/- 小鼠存在严重的运动障碍和握力下降——这种表型与肌腱病理相关。
新闻发布
AS-1763 是一种小分子药物，旨在以高度选择性的方式非共价抑制野生型和突变型布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK)，目前正在美国进行 1b 期研究，研究对象为 B 细胞恶性肿瘤患者，该研究由德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心白血病系的 Nitin Jain 医学博士教授领导。这项研究包括两部分：剂量递增部分和剂量扩展部分。研究的剂量递增部分自 2023 年 8 月起作为一项多中心临床研究进行。虽然正在进行的剂量递增部分尚未达到最大耐受剂量，但 Carna 决定在获得研究主要研究人员的批准后，提前启动剂量扩展部分，与剂量递增部分同时启动。这一决定是基于正在进行的剂量递增部分的令人鼓舞的初步数据，包括良好的安全性、耐受性和高总体反应率，以及表明治疗效果的良好血浆浓度。