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通过靶向有丝分裂激酶 PLK1 优先杀死四倍体结肠癌细胞
摘要背景/目的：染色体不稳定性是不同类型癌症（包括结直肠癌）进展的一个众所周知的因素。染色体不稳定性导致严重的核型重排和非整倍体。四倍体构成了致癌过程中多倍体/非整倍体级联的中间阶段，四倍体细胞对化疗特别有抵抗力。抑制有丝分裂蛋白 polo 样激酶 1 (PLK1) 是否会阻止四倍体结肠癌细胞的存活尚不清楚。方法：用 siPLK1 转染二倍体和四倍体细胞或用 PLK1 抑制剂 Bi2536 与纺锤体毒药联合处理。通过结晶紫染色和克隆形成测定评估细胞毒性。流式细胞术评估分析了许多细胞凋亡参数和细胞周期阶段。使用 CompuSyn 软件计算了 Bi2536 与紫杉醇、长春新碱或秋水仙碱之间的协同作用。结果：抑制或消除 PLK1 可阻止结肠癌细胞（特别是四倍体细胞）的存活。PLK 抑制引起的细胞死亡是由于有丝分裂滑移，随后激活了细胞凋亡的内在途径。我们进一步证明，用 PLK1 抑制剂和微管聚合抑制剂长春新碱或秋水仙碱（而不是微管解聚抑制剂紫杉醇）联合治疗四倍体结肠癌细胞会产生致命的协同效应。结论：PLK1 抑制与微管靶向化学物质相结合，可作为针对四倍体癌细胞的有效治疗策略。
NMDA受体自身抗体主要损害外部腔室
针对N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR -AB）的自身抗体是在患有NMDAR脑炎的患者中检测到的致病免疫球蛋白。nmdar-ab改变受体膜运输，突触传播和神经元网络特性，导致患者的神经和精神病症状。患者的神经元损害通常很少，但迅速而庞大（治疗响应）脑功能障碍会导致NMDAR-AB的未知早期机制。我们对这一早期分子级联的理解仍然令人惊讶地分散。在这里，我们使用了基于单分子的膜蛋白成像的组合来揭示NMDAR-AB对活海马神经元的时空作用。我们首先证明了NMDAR-AB的不同克隆主要影响外链（而不是突触）NMDAR。在开始的几分钟内，nmdar-ab增加了外部NMDAR膜动力学，使其表面相互作用。nmdar-ab还迅速改组位于外斜室中的所有膜蛋白。与多种蛋白质的改变一致，NMDAR-AB的作用不是通过NMDAR和EPHB2受体之间的唯一相互作用来介导的。从长远来看，NMDAR-AB通过以交联的非依赖性方式减慢受体膜动力学来减少NMDAR突触池。值得注意的是，仅将Ex trynaptic NMDAR暴露于NMDAR-AB足以产生其对突触受体的全面影响。共同证明了NMDAR-AB最初会损害突触外蛋白，然后损害突触蛋白。因此，这些数据在NMDAR-AB的作用方式上散发出了新的和无调的灯光，并且可能是我们对（额外的）突触病的理解。
双级控制体系结构，用于过度驱动自动驾驶汽车的稳定性，路径和能源经济
摘要 - 配备了四个独立的轮毂电动机的自主车辆，赋予了有益的设计灵活性，并使系统过度插入。扭矩分配渗透的策略决定了系统的性能，并标志着其能耗。在本文中，从车辆性能和能源消耗的角度开发了两个完整的新型控制体系结构。通过合并两个不同的控制水平来采用级联的控制策略。高级通过基于线性参数变化（LPV）系统框架中的最佳H∞控制的集中式方法来区分，以及基于问题解耦的分散方法，其中提出了使用超级扭转滑动滑动模式（STSM）控制的解决方案。两种方法均由决策层监督，以促进关键驾驶情况下的稳定目标。在低级别，使用原始扭矩分配策略实现了基于直接偏航控制（DYC）以及速度控制的稳定性控制。已经设计了一组全面的多四个多目标策略，以提议的扭矩分配配置为中心。这些策略涵盖了动态在线优化，使用高效的顺序二次编程（SQP）方法进行了专业解决，以及基于数据驱动的算法的唯一离线优化。在Simulink/Matlab和Scaner TM Studio车辆动力学模拟器之间的关节模拟中，对所提出的架构进行了测试和验证。模拟结果表明，在自动驾驶的轮驱动电动汽车的高水平和低水平上，稳定性，稳定性和能源效率都有很大的提高。
获得的异型瘤及其与药物毒性的联系
色觉缺陷（CVD）既可以是先天性的，也可以是获得的，并且经常与药物毒性相关的染色症。本评论探讨了用于检测这些缺陷的各种标准化的彩觉测试，包括Ishihara板测试，Farnsworth-Munsell 100 Hue测试和Anomaloscopes。这些方法在诊断CVD中的有效性评估，尤其是在获得条件下。具有特定的重点是已知会诱导异染色质症的药物，包括氯喹和羟氯喹（CQ/HCQ），地高辛，乙酰醇（EMB）和磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制剂。CQ/HCQ主要在视网膜毒性的早期阶段引起Tritan缺陷，并发展为具有更高级视网膜病变的红绿色缺陷。地高毒素诱导的CVD通常是与视网膜细胞中Na+/K+ ATPase抑制有关的临时红绿色缺陷。EMB与蓝黄色（Tritan）异症有关，可能是由于视神经病变引起的。PDE-5抑制剂（例如西地那非）由于对锥体中光转导级联的影响而导致瞬时蓝色视力。尽管大多数药物诱导的CVD在中断后是可逆的，但CQ/HCQ毒性通常会导致不可逆的损害。本综述强调了患者在长期药物治疗中检测早期毒性并防止不可逆损害的患者的重要性。
再灌注和细胞保护剂是缺血性卒中疗法中的互惠互利对：针对兴奋性毒性和自由基
抽象中风是世界上大部分地区的死亡原因和残疾的主要原因。尤其是中国面临着中风的最大挑战，因为人口很快。在数十年的临床试验中，没有神经保护剂在主要临床终点上具有可重复的功效，因为再灌注可能是神经保护需要临床上有益的。幸运的是，溶栓和血管血管血栓切除术的成功使我们进入了急性缺血性中风（AIS）疗法的再灌注时代。脑细胞保护剂可以预防缺血的有害作用，因此在再灌注前“冻结”缺血性阴茎，扩展了再灌注疗法的时间窗口。由于再灌注通常会导致再灌注损伤，包括流血转化，脑水肿，梗塞进展和神经系统恶化，因此细胞保护剂将通过预防或减少再灌注损伤来增强再灌注疗法的疗效和安全性。因此，再灌注和细胞保护剂是AIS治疗中互惠互益的一对。在这篇综述中，我们概述了在AIS的急性阶段缺血或缺血/再灌注后阴影内导致细胞死亡的关键病理生理事件，重点是兴奋性毒性和自由基。我们讨论了细胞保护疗法的关键药理靶标，并评估了通过临床试验进行的细胞保护剂的最新进展，突出了多坐菌剂的细胞保护剂，这些剂在缺血性和再灌注级联的多个水平上进行干预。
阿尔茨海默氏病和神经炎症
尽管进行了广泛的研究，但目前可以使用可预防，治愈或停止阿尔茨海默氏病[AD]进展的治疗选择。AD是导致痴呆和死亡的毁灭性神经退行性病理学，其特征是两个病理标志，淀粉样β（Aβ）的细胞外沉积物和神经透明质缠结（NFTS）的神经元沉积物，由改变的高磷酸化tau蛋白质组成。两者都经过了多年的广泛研究和药理目标，没有明显的治疗结果。In 2022, positive data on two monoclonal antibodies targeting A β , donanemab and lecanemab, followed by the 2023 FDA accelerated approval of lecanemab and the publication of the fi nal results of the phase III Clarity AD study, have strengthened the hypothesis of a causal role of A β in the pathogenesis of AD.然而，两种药物引起的临床效应的大小受到限制，这表明其他病理机制可能有助于该疾病。累积研究表明，肿瘤是AD发病机理的主要因素之一，从而导致识别神经蛋白 - 流经肿瘤与Aβ和NFTS级联的特定作用。本综述提供了目前正在临床试验中的靶向神经素浮游的研究药物的概述。此外，还讨论并强调了它们在AD疾病中发生的事件的病理机理，它们在大脑中发生的事件的病理级联及其在AD治疗策略中的潜在利益/限制。此外，还将讨论在广告中开发的最新专利请求，以进行广泛的侵蚀性治疗。
T 细胞受体 (TCR) 信号传导的细胞内负调节剂作为潜在的抗肿瘤免疫治疗靶点
摘要 免疫治疗策略旨在通过主要针对 T 细胞来调动针对肿瘤细胞的免疫防御。共抑制受体或免疫检查点 (ICP)（例如 PD-1 和 CTLA4）可以限制 T 细胞受体 (TCR) 信号在 T 细胞中的传播。基于抗体的免疫检查点阻断（免疫检查点抑制剂，ICI）可以逃避 ICP 对 TCR 信号的抑制。ICI 疗法已显著影响癌症患者的预后和生存。然而，许多患者对这些治疗仍然有抵抗力。因此，需要替代的癌症免疫治疗方法。除了膜相关抑制分子外，越来越多的细胞内分子也可能起到下调由 TCR 参与触发的信号级联的作用。这些分子被称为细胞内免疫检查点 (iICP)。阻断这些细胞内负信号分子的表达或活性是增强 T 细胞介导的抗肿瘤反应的一个新领域。这个领域正在迅速扩大。事实上，已经发现了 30 多种不同的潜在 iICP。在过去 5 年中，已经注册了多项针对 T 细胞中 iICP 的 I/II 期临床试验。在本研究中，我们总结了最近的临床前和临床数据，证明针对 T 细胞 iICP 的免疫疗法可以介导实体瘤（包括（膜相关）免疫检查点抑制剂难治性癌症）的消退。最后，我们讨论了如何靶向和控制这些 iICP。因此，iICP 抑制是一种有前途的策略，为未来的癌症免疫疗法开辟了新途径。
创伤性脑损伤中的“组学”：复杂疾病的新方法
摘要背景迄今为止，尚无任何对创伤性脑损伤 (TBI) 有效的药物治疗，也尚无任何方法可以阻止疾病进展。这是由于对生物级联的巨大复杂性缺乏完整理解以及未能认识到 TBI 中继发性损伤机制的多样性。近年来，包括基因组学、蛋白质组学和代谢组学在内的高通量表征和定量生物分子的技术已经发展并被称为组学。方法在本叙述性综述中，我们重点介绍如何应用组学技术来增强诊断和预测以及增进我们对 TBI 损伤机制的理解。结果组学平台为研究正常和 TBI 疾病状态的分子通路的功能、动态和改变提供了可能性。通过先进的生物信息学，可以详细分析来自小生物样本的大量分子信息数据集，并提供有关病理生理机制的宝贵知识，与临床相关数据相结合后可纳入预后模型。对于像 TBI 这样复杂的疾病，组学可以开展广泛的研究，从与继发性损伤或不良预后易感性相关的基因组成，到 TBI 后代谢物的潜在变化。结论 TBI 研究中组学领域正在迅速发展。本文回顾的最新数据和新方法可能为改进精准医疗方法、开发药理学方法以及在不久的将来通过实施数学“大数据”预测模型实现治疗工作的个性化奠定基础。
朝着智能城市的安全且有弹性的全可再生能源网格
电能系统构成关键基础设施的骨干。国家安全和经济活力依赖于安全，安全和弹性的电力系统。美国电网曾被认为是20世纪工程学的越野车，面对21世纪的威胁，已经过时了。我们的能源电网有许多缺点，无法再提供（网络）安全和（灾难）弹性的电力向企业和家庭带来弹性的电力，从而对我们的社会和经济构成了紧急和巨大的威胁。具有刚性传输和分配系统控制层次结构的垂直电源系统在极端威胁期间反复失败。联邦能源监管委员会（FERC）的最新研究发现，在55,000个电力变电站中，有9个可能导致持续18个月或更长时间的美国海岸停电[1]。例如，迈克尔飓风在美国海湾和大西洋海岸造成了170万场停电[2]。在2007年6月至9月，在希腊发生热浪和森林鱼，造成了对中型电压分配网络的广泛损害，并在该国许多地区淘汰了电力[3]。从这种灾难中恢复，还花费了数万美元，包括时间，人力和失去的经济生产力，并加深了社会不平等。这些失败者已经教授了公用事业，监管机构和利益相关者，使国家和大陆电网上的级联反对级联，并将当地现象加剧成社会经济的灾难。传统电力系统容易出现这种级联的停电，持续了长时间
适用于卫星通信应用的双波段、正交极化 LP 至 CP 转换器
摘要 — 提出了一种双波段、正交极化线性到圆极化 (LP-to-CP) 转换器的系统设计。这类极化转换器可以在两个独立的非相邻频带中将线性极化波转换为右旋和左旋圆极化 (RHCP 和 LHCP) 波。报道的极化器由三个级联的双各向同性薄片导纳组成，由两个各向同性介电板隔开。通过阻抗边界条件研究电磁问题。设计中采用了周期性加载传输线的传输矩阵分析。建立了一个分析模型，并推导出每个薄片导纳频率响应的闭式表达式。该方法避免了使用多参数优化程序。提出了一种用于 K/Ka 波段卫星通信应用的双波段、正交极化 LP-to-CP 转换器的示例。偏振器在 K/Ka 波段的发射和接收通道上分别执行 LP 到 LHCP 和 LP 到 RHCP 的转换。该设计通过原型进行了验证。在垂直入射下，偏振器在 18-22.2 GHz（∼ 21%）和 28.7-30.4 GHz（∼ 6%）波段上的轴比 (AR) 低于 3 dB。在相同的两个波段内，总透射率高于 -1 dB。扫描角度在 ± 45 ◦ 以内时性能稳定。对于 45 ◦ 的入射角，在 17-22 GHz（∼ 25.6%）和 28.6-30 GHz（∼ 4.7%）波段上的 AR 低于 3 dB，总透射率高于 -1.2 dB。