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免疫疗法组合
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见的癌症，是癌症相关死亡的第二大原因（1）。中国CRC的发生率虽然历史上的显着幅度低于西方国家，但近年来迅速增加，使其成为消化系统最常见的恶性肿瘤。根据有关中国癌症负担的最新数据，CRC在发病率中排名第二，死亡率排名第四（2）。对于转移性CRC（MCRC），在标准前线治疗后进展后，治疗方案受到限制，导致生存率有限（3-6）。此外，与前线治疗相反，该人群的第三线或超越治疗的主要目标是控制肿瘤的进展，延长生存和改善生活质量（7）。近年来，免疫疗法已成为治疗MCRC的一种有希望的新方法，尤其是微卫星不稳定性较高的肿瘤（MSI-H），包括作为MSI-H MCRC的三线治疗方法（8-10）。但是，MSI-H肿瘤仅占病例的5％约5％，而其余的95％是微卫星稳定（MSS）CRC。MSI-H肿瘤的特征是高突变负担，增加了新抗原的呈现并增强了免疫细胞的内化，从而导致了“插入”微环境。此功能使MSI-H肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应更加敏感。相比之下，MSS肿瘤通常表现出“冷”免疫微环境，其突变负担低，免疫力最小，使它们具有代表性的“冷肿瘤”（12）。免疫疗法似乎对MSS肿瘤无效，许多探索性研究失败（13 - 15）。鉴于通过抗血管生成疗法免疫疗法的协同作用，几项研究评估了MSS MCRC患者中标准抗血管生成单一疗法的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂的添加。评估nivolumab与雷莫非尼相结合的第三线或超越治疗的IB Regonivo期研究，在CRC队列中招募了25名患者，其中24例患有MSS肿瘤，并显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在25例患者中，客观反应率（ORR）为36％（MSS患者的ORR为33％），中位无进展生存期（PFS）为7.9个月，中位总生存期（OS）未达到（16）。相反，与恢复抗霉素相结合的II期Regomune试验，患者仅获得稳定的疾病作为最佳反应（17）。不一致的数据表明，只有一小部分患者可能会受益于靶向免疫疗法的组合。重要的是要注意，探索组合疗法的研究都是单臂设计，而对于该患者人群中有针对性免疫疗法与标准靶向单药治疗的比较知之甚少。此外，这种组合疗法在常规临床实践中的有效性仍然不确定。在这里，我们设计了这项回顾性研究，以比较有针对性免疫疗法的组合与靶向治疗在MSS
是组合理论的一部分
为了更好地理解本课程，请参阅第三部分课程指南组合学部分和以下先决条件：组合介绍诸如Ramsey理论和极端图理论之类的主题。相关的本科课程包括：本课程没有严格的先决条件，尽管有一些基本的图理论术语会有所帮助。任何图理论课程都应为您提供此类知识，因此，即使您以前从未服用，这也不是问题。一些推荐书了解课程内容的是： - B.Bollobas（任何版本）的Combinatorics -R.Graham，B.Rothschild and B.Spencer（任何版本）的Ramsey Theory（Ramsey Theoy）的课程也是如此。对于极端图理论，从任何第一阶段对图理论具有基本理解就足够了。作为现实检查，请尝试在这些示例表中做一些问题：一些可能使您对这些主题有所了解的书是： - B.Bollobas（任何版本）的现代图理论 - N.Alon和J.Spencer（任何版本）的概率方法（任何版本）的组合用与离散的图形类似于图形。这是数学的一个分支，研究图形的特性和结构，由顶点和边缘组成。部门在组合矩阵理论，光谱图理论和拉姆西理论方面具有专业知识。在组合矩阵理论中，研究人员研究了在某些限制下的特殊矩阵。这些对象模拟现实世界现象，例如统计实验，误差校正等。他们还帮助设计方案，用于光掩模，过滤，电话会议，雷达，GPS和量子密码学。现代组合制剂中最著名的未解决问题之一是Hadamard Matrix猜想。该部门的研究专业知识还包括有关Hadamard矩阵，称重矩阵，正交设计，有限的投射飞机和入门非负矩阵的工作。Comminatorics探讨了在保证某个属性或最大结构看起来没有该属性之前必须是什么结构的密集。在图理论中，人们可能会询问避免特定类型的子图的最密集图。算术组合学检查了多少个数字满足给定范围内的算术特性。拉姆西理论重点是保存在分区或化着色小节下的结构。极端组合和拉姆西理论是密切相关的，通常在极端图理论中具有类似的公式。使用的工具包括图形，有限的几何形状，部分订单，拓扑，数字理论和概率方法。随机图是图形空间上的概率分布，研究以了解典型或预期属性。erdős-rényi随机图模型是通过以固定概率独立包含每个可能的边缘来定义的。许多属性表现出阈值行为：参数的小变化导致可能性发生巨大变化。研究兴趣包括过程如何随着时间的流逝而演变，例如信息和顶点激活的传播以及添加新边缘时的图形变化。频谱图理论研究了相关矩阵的特征值和特征向量的图形特性，并在图形上应用了食物网，蛋白质相互作用网络和量子步行。确定这两个不变性之间的关系动态需要分析经典图形参数并找到一种专门针对某些类型的图形计算它们的方法。这通常是通过使用图理论技术（例如着色和分解）以及基本的线性代数原理来完成的。
组合产品的新思维...
在药物研发领域，随着患者对大流行性传染病的需要以及大流行造成的慢性病和危机疾病的加剧，将疗法以更快的速度推向临床的紧迫性比以往任何时候都要大。以前，对于肠外药物，静脉注射 (IV) 版本被认为是最先推出的，也是最快到达患者的途径。随着大流行和患者入院困难的加剧，趋势已转向皮下 (SC) 给药并增加治疗间隔时间——这导致更高浓度、更大容量和长效注射剂 (LAI) 的配方更具挑战性。针对未满足需求的更快审批监管途径进一步证明了快速评估新疗法和更快的并行方法的合理性，为更快的临床时间提供了多种途径，但同时也承担了更多的商业和投资风险。
QNLP 组合智能
我们所建立的基础大部分都是我们在过去二十年里在学术界时自己开发的。我们走向 QNLP 的旅程始于一个问题：如何结合符号式人工智能方法的优势（通过递归规则自然地捕捉组合性）和分布式建模意义方法的优势（捕捉自然语言语义的灵活性和模糊性，并允许从大量文本中自动学习意义）。在我们最初的 DisCoCat 论文中，1 语法规则决定了单词的含义如何在句子中流动和交互以产生其含义。有趣的是，这种信息流在抽象层面上类似于量子协议中的信息流，可以完全用图表来表达。2 由于在传统计算机上实现这种组合框架的成本会呈指数级增长，我们转向它的量子起源，并将量子计算机视为语言栖息的原生环境。3
投资组合摘要
Bessemer 的专业团队负责管理该投资组合，该投资组合结合了不同但互补的投资策略。Sands Capital 投资于通过优质产品或服务实现快速增长的早期公司。Bessemer Large Cap – Global 和 Harding Loevner 强调具有既定竞争优势的公司，这些公司实现了高且可持续的运营资本回报，但增长较为温和。Bessemer Large Cap – Global 主要关注发达市场，而 Harding Loevner 则专注于新兴市场。Bessemer Large Cap – US Select 利用定量过滤器和基本面研究相结合的方式，根据长期现金流、股息增长和股息收益率的潜力，识别具有吸引力、总部位于美国的大盘股公司。Bessemer 的管理波动率投资组合 (MVP) 是一种定量的低波动率策略，它缩小了全球股票范围，以根据估值、管理质量和公司特定风险寻找具有吸引力的公司；然后构建投资组合以实现低于基准的平均波动率。 Bessemer 的全球精选 50 策略本质上是定量的，重点关注收入、收益和股息增长的强劲历史趋势以及相对于同行具有吸引力的流动性和波动性指标。
