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基于IL-2的癌症免疫疗法：不断发展的范式
在4年前在活化的T细胞的上清液中发现的，白介素2（IL-2）是一种有效的多效性细胞因子，参与了免疫反应的调节。效应T细胞扩展和分化以及由调节T细胞诱导的外周耐受性所必需。高剂量IL-2治疗是用于肾细胞癌和黑色素瘤的首次FDA批准的免疫疗法，仅在一小部分患者中就能达到单药的完整和耐用反应。野生IL-2的治疗潜力在临床上受到其半衰期和严重的血管毒性的限制。此外，调节性T细胞的激活和效应T细胞对IL-2的终末分化构成了其他限制。为了克服IL-2的毒性，以实现其对患者的全部潜力，正在制定几种新型的工程策略，而基于IL-2的癌症免疫疗法已成为临床和实验研究的新兴领域。此外，在临床前肿瘤模型中，IL-2与PD-1/L1途径阻滞的组合比任何一个单一疗法都显示出巨大改善的抗肿瘤效率。在这篇综述中，我们讨论了IL-2及其受体的生物学特征，以及其效率和治疗限制癌症患者的毒性。我们还探讨了旨在开发新颖和更安全的IL-2疗法以利用这种细胞因子的全部治疗潜力的努力。
基因组编辑以建模并逆转与骨髓增生性肿瘤相关的普遍突变
脊髓增生性肿瘤（MPN）导致血液细胞（例如红细胞）（多余细胞增多症）或血小板（必需血小板病）过度生产。JAK2 V617F是许多MPN中最普遍的体细胞突变，但是在小鼠中，该突变的先前建模依赖于转基因过表达，并导致在某些情况下归因于表达水平的多种表型。CRISPR-CAS9工程提供了新的可能性，可通过精确修饰原代细胞中的内源性基因座进行建模并可能治愈遗传编码的疾病。在这里，我们开发了基于“无疤”的基于CAS9的试剂，以创建和逆转永生的人类红细胞肉体祖细胞系（HUDEP-2），CD34+成人人类造血干和祖细胞（HSPCS），以及免疫型长期型型血压素（Ltt-Hematopic-scs）。我们发现与内源性JAK2 V617F等位基因相关的增殖中没有明显的体外增加，但是与野生型细胞共同构建可以揭示突变提供的竞争性生长优势。的v617f等位基因的获取也促进了促红细胞骨的终末分化，即使在没有造血细胞因子信号传导的情况下。在一起，这些数据与MPN的逐渐进行性表现一致，并揭示了内源性获得的JAK2 V617F突变可能会产生更细微的表型，因为与转基因过表达模型相符。
不足的子宫内膜癌
抽象背景患者具有不匹配修复缺陷型（MMRD）子宫内膜癌（EC）可以从免疫检查点抑制剂（ICI）中获得巨大好处。但是，并非缺乏所有主要抵抗的反应和预测指标。方法使用空间多重免疫分析和无监督的层次聚类分析，我们比较了MMRD EC ICI-RESPONDERS（RS）和ICI非反应器（NRS）的免疫肿瘤微环境。总体上，NRS表现出较低的CD8 +，没有终末分化的T细胞，缺乏成熟的三级淋巴样结构和树突状细胞，以及人类白细胞抗原类I类的丧失。但是，没有一个单个标记可以信心预测R与NR。聚类分析确定了四个免疫特征的组合，这些特征证明了准确预测的ICI响应，判别能力为92％。最后，有80％的NR缺乏编程的死亡 - 含量1，但是，60％的NR表现出另一个可起作用的免疫检查点（T-Cell免疫球蛋白和含有蛋白3的粘蛋白-3，吲哚胺2,3-二激酶1，或淋巴细胞活化基因3）。结论这些发现强调了免疫肿瘤微环境特征的潜力，该特征是鉴定具有MMRD EC的患者和对ICI的一级耐药性，这些患者应面向试验测试新型免疫治疗组合的试验。
呼吸道合胞病毒疫苗接种方案 (...
• 慢性心血管疾病（例如心力衰竭、冠状动脉疾病或先天性心脏病 [不包括单纯性高血压]） • 慢性肺病或呼吸系统疾病（例如慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮喘、间质性肺病或囊性纤维化） • 终末期肾病或依赖血液透析或其他肾脏替代疗法 • 糖尿病并发慢性肾病、神经病变、视网膜病变或其他终末器官损伤，或需要使用胰岛素或钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂治疗 • 神经系统或神经肌肉疾病导致气道清除受损或呼吸肌无力（例如中风后吞咽困难、肌萎缩侧索硬化症或肌营养不良症 [不包括无气道清除受损的中风病史]） • 慢性肝病（例如肝硬化） • 慢性血液病（例如镰状细胞病或地中海贫血） • 严重肥胖（体重指数≥40 千克/平方米）• 中度或重度免疫功能低下†• 居住在疗养院• 医疗保健提供者确定的其他慢性疾病或风险因素会增加因病毒性呼吸道感染导致严重疾病的风险（例如，虚弱、§ 医疗保健提供者担心存在未确诊的慢性疾病的情况，或居住在偏远或农村社区，在这些社区中，将患有严重 RSV 疾病的患者运送到医院接受升级医疗护理具有挑战性¶ ）缩写：RSV = 呼吸道合胞病毒。
文章使用镰状细胞病和健康供体诱导的多能干细胞对 2D 和 3D 红细胞分化方案进行评估
摘要：背景：镰状细胞病 (SCD) 是一种由 HBB 基因点突变引起的高度流行的遗传性疾病，可导致慢性溶血性贫血和血管闭塞事件。患者来源的诱导性多能干细胞 (iPSC) 有望为开发具有抗镰状细胞活性的药物筛选新预测方法带来希望。在本研究中，我们评估并比较了使用健康对照和 SCD-iPSC 的 2D 和 3D 红细胞分化方案的效率。方法：对 iPSC 进行造血祖细胞 (HSPC) 诱导、红细胞祖细胞诱导和终末红细胞成熟。通过流式细胞术分析、菌落形成单位 (CFU) 测定、形态学分析和基于 qPCR 的 HBB 和 HBG2 基因表达分析来确认分化效率。结果：2D 和 3D 分化方案均诱导了 CD34 + /CD43 + HSPC。3D 方案对 HSPC 诱导表现出良好的效率 (>50%) 和高生产率 (45 倍)，并增加了 BFU-E、CFU-E、CFU-GM 和 CFU-GEMM 集落的频率。我们还产生了 CD71 + /CD235a + 细胞 (>65%)，与 3D 方案开始时相比，细胞扩增了 630 倍。红细胞成熟后，我们观察到 95% 的 CD235a + /DRAQ5- 去核细胞、正染色性红细胞，以及与成人 HBB 相比胎儿 HBG2 表达增加。结论：使用 SCD-iPSC 和比较分析确定了一种用于红细胞分化的稳健 3D 方案；然而，成熟步骤仍然具有挑战性，需要进一步开发。
肿瘤溶解综合征：一种肿瘤急症
会发生原发性电解质异常——高钾血症、高尿酸血症和高磷血症，以及继发于高磷血症的低钙血症。这些异常可导致急性肾损伤、尿毒症和全身终末器官损伤，包括肾衰竭和肝衰竭，可能导致癫痫、心律失常和死亡。3-8 高钾血症通常是肿瘤溶解综合征中出现的第一个也是最严重的电解质异常。它对心脏和骨骼肌有不良影响，可导致心律失常或心脏骤停。在肿瘤溶解综合征的最初 12 至 24 小时内可能出现高钾血症的迹象。3,4 高磷血症和低钙血症通常同时发生。研究表明，癌细胞中的磷酸盐水平是正常细胞的四倍。 4 当血液中磷酸盐水平升高时，人体会尝试通过肾脏排出过量的磷酸盐来进行补偿。5 过量的磷酸盐会与细胞外钙结合，耗尽钙供应，导致低钙血症，并在肾小管中产生磷酸钙晶体，加重肾脏损伤。5, 7 当核酸被多次分解形成尿酸时，就会发生高尿酸血症；这种过量的尿酸不易被肾脏排出。7 人类肾脏也缺乏尿酸酶，这种酶可以将尿酸转化为更易溶解的形式以便排出。7
Litfulo（ritlecitinib）
B. 对于延续请求：支持积极临床反应的图表说明或医疗记录文件，包括脱发严重程度工具 (SALT) 评分。 处方专家 此药必须由皮肤科医生开具或咨询皮肤科医生。 初始批准标准 当满足以下所有标准时，可授予 6 个月的授权用于治疗成人和 12 岁及以上的青少年患者严重斑秃： 1. 患者诊断为严重斑秃（包括全秃和普秃），定义为头皮毛发脱落超过 50%（例如，脱发严重程度工具 [SALT] 评分为 50 或更高）。 2. 患者目前斑秃发作持续 6 个月以上，无自发再生。 3. 当前脱发持续时间少于 10 年。 4. 已排除其他形式的脱发（例如雄激素性脱发、拔毛癖、休止期脱发、化疗引起的脱发、头癣）。 5. 患者对皮质类固醇（例如，根据严重程度和年龄，使用病灶内、口服和/或外用）的反应不足。 6. 患者之前未接受过其他 JAK 抑制剂（例如，巴瑞替尼、芦可替尼、托法替尼）治疗，且反应不足（即，治疗至少 12 周后未出现明显的终末毛发生长）。 7. 患者不会将所要求的药物与其他 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂、生物免疫调节剂、环孢菌素或其他强效免疫抑制剂联合使用。 继续治疗 1. 初始继续治疗请求
PAX2构成了...
抽象协调的动物运动取决于功能前置体的发展。虽然早期的细胞效果确定过程是充分表征的，但对本体感受谱系中细胞的终末分化以及控制它们的遗传网络的终极分化知之甚少。在这项工作中，我们描述了一个基因调节网络，该网络由三个转化因子（Prospero（pros），D-PAX2和Delilah（DEI）组成，这决定了果蝇中的本体感受谱系中的两个替代分化程序。我们表明，D-Pax2和ProS分别通过激活和抑制DEI的转录来控制脊柱器官谱系中盖与scolopale细胞的分化。通常，D-PAX2激活了DEI在上限电池中的表达，但在Pros被共表达的Scolopale细胞中无法进行。我们进一步表明，D-Pax2和Pro通过262 bp核核定特异性增强剂对DEI转录产生影响，其中两个D-PAX2-和三个Pros结合位点实验鉴定出来。从蝇基因组中除去该增强子时，DEI的帽和韧带特异性表达丢失，从而导致核核器官功能的丧失和幼体幼虫的不良运动。因此，协调的幼虫运动取决于DEI增强子的活性，该活性同时整合了动作和抑制性输入，以生成功能性前置的器官。
减少脑机接口异物反应的大型动物研究：系统综述
摘要：脑机接口 (BCI) 依赖于电极和神经元之间的接口来发挥作用。大脑中对电极的反应产生的异物反应 (FBR) 会改变该接口，并可能污染检测到的信号，最终阻碍 BCI 功能。FBR 的大小受本综述探讨的几个关键因素的影响；即 (a) 测试动物的大小、(b) BCI 的解剖位置、(c) 电极的形态和涂层、(d) 电极插入的力学原理和 (e) 药理学修饰（例如药物洗脱电极）。试验降低体内 FBR 的方法（特别是在大型模型中）对于进一步应用于人类非常重要，我们系统地回顾了这方面的文献。我们搜索了 OVID、MEDLINE、EMBASE、SCOPUS 和 Scholar 数据库。对汇总结果进行了定性分析。在 8388 篇论文中，有 13 篇被纳入分析，其中大多数排除的研究都是在小鼠模型上进行的实验。实验对象包括猫、兔子和各种品种的小型猪/狨猴。平均而言，在干预组中，死后组织学中 FBR 的炎症细胞减少了 30% 以上。与啮齿动物模型中使用的策略类似的策略，包括尖端修改和柔性正弦电极配置，都在组织学中产生了良好的效果；然而，值得注意的是，缺乏研究对 BCI 终末功能的影响的试验。未来的研究应评估 FBR 的减少是否与预期 BCI 功能效果的改善相关。
基因组编辑模拟和逆转与骨髓增生性肿瘤相关的普遍突变
骨髓增生性肿瘤 (MPN) 会导致血细胞（如红细胞增多症）或血小板（原发性血小板增多症）的过度生成。JAK2 V617F 是许多 MPN 中最常见的体细胞突变，但之前在小鼠中对这种突变的建模依赖于转基因过度表达，并导致不同的表型，在某些情况下，这些表型归因于表达水平。CRISPR-Cas9 工程通过精确修改原代细胞中的内源性位点，为建模和潜在治愈遗传编码疾病提供了新的可能性。我们在此开发了“无疤痕”的 Cas9 试剂，用于在永生化人类红系祖细胞 (HUDEP-2)、CD34+ 成人人类造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 以及免疫表型长期造血干细胞 (LT-HSC) 中创建和逆转 JAK2 V617F 突变。我们发现与内源性 JAK2 V617F 等位基因相关的体外增殖没有明显增加，但与野生型细胞共培养揭示了突变提供的竞争性生长优势。即使在没有造血细胞因子信号传导的情况下，获得 V617F 等位基因也会促进红系祖细胞的终末分化。综上所述，这些数据与 MPN 的逐渐进展的表现相一致，并表明与转基因过表达模型相比，内源性获得性 JAK2 V617F 突变可能产生更细微的表型。