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激酶抑制剂下拉分析鉴定基于嘌呤结合蛋白的三阴性乳腺癌的化学疗法反应签名
转化相关性鉴定对新辅助化学疗法的病理完全反应（PCR）预测性生物标志物将推进三阴性乳腺癌（TNBC）的精确治疗。为了补充标准的蛋白质组学分析，在分析图43个基线TNBC活检样品的分析中，在分析了多西他赛和甲状腺素新辅助素新辅助化学疗法之前，对激酶抑制剂下拉测定法（KIPA）的优化版本进行了分析。虽然没有基于激酶的显着PCR关联出现，但七个非激酶嘌呤结合蛋白与PCR具有正相关，包括GBP2，GBP5，RAC2，RAC2，ATP6V1B2，NEDD4L，LDHB和KPNA4。使用正交mRNA数据集进行验证表明，复合嘌呤结合蛋白的信号预测了化学疗法的反应性和有利的TNBC结果。也观察到与IFN反应途径，免疫评分和免疫检查点水平（PD-L1）的显着相关性。单细胞RNA测序将GBP5和RAC2鉴定为T细胞相关。因此，KIPA是一种新型的生物标志物发现工具，具有定义免疫反应性和化学疗法敏感肿瘤类型的潜力。
通过结合机器学习和超高通量筛选，工程高度活跃和多样化的核酸酶酶
设计酶以在新型化学环境中起作用是合成生物学具有广泛应用的核心目标。在这项工作中，我们描述了一项由机器学习（ML）引导的运动，以设计核酸酶NucB，核酸核酸核酸hut（一种酶）在治疗慢性伤口时应用。在多轮酶演化运动中，我们将超高通量功能筛选与ML相结合，并将其与维特罗定向进化（DE）的平行运动（DE）和硅内命中率重组（HR）进行了比较。ML引导的运动发现了数百种高度活跃的变体，最多有19倍的核酸酶活性改善，表现优于DE发现的12倍改进。此外，ML设计的命中率距离NUCB WildType高达15个突变，在命中率和多样性方面远远超过了HR方法。我们还表明，仅在进化数据上训练的模型而无需访问任何实验数据，就可以比传统的初始图书馆生成方法以明显高的速率设计功能变体。为了推动ML引导设计的未来进展，我们策划了一个55K多种变体的数据集，这是迄今为止最广泛的基因型 - 表型酶活性景观之一。数据和代码可在以下网址提供：https：//github.com/google-deepmind/nuclease_design。
RNA结合蛋白TIA1和TIAL1促进Mcl1 mRNA翻译，以保护生发中心反应免受凋亡
生发中心（GC）对于建立持久抗体反应至关重要。GC B细胞依靠转录后RNA机制将与激活相关的转录程序转化为细胞蛋白质组的功能变化。但是，驱动这些关键机制的关键蛋白仍然未知。在这里，我们表明RNA结合蛋白TIA1和TIAL1是生成持久的GC响应所必需的。TIA1-和TIAL1-脱氧型GC B细胞未能经历抗原介导的阳性选择，扩展和分化为B细胞克隆，产生高功能抗体。从机械上讲，TIA1和TIAL1控制了深色和轻型GC B细胞的转录身份，并及时表达了Proservival Molecule Mcl1。因此，我们在这里证明TIA1和TIAL1是选择后期术的关键参与者，该程序选择了高实用抗原特异性GC B细胞。
通过结合机器学习和超高通量筛选，工程高度活跃和多样化的核酸酶酶
设计酶以在新型化学环境中起作用是合成生物学具有广泛应用的核心目标。使用机器学习（ML）引导蛋白质设计有可能通过精确导航坚固的健身景观来加速发现高性能酶。在这项工作中，我们描述了ML引导的运动，以设计Nuclease NucB，该核定是一种酶，该酶在治疗慢性伤口的酶降解生物膜，以治疗慢性伤口。在多发酶演化活动中，我们将超高通量功能筛选与ML相结合，并将其与平行的电脑内定向进化（DE）和硅内命中重组（HR）策略进行了比较。ML引导的运动发现了数百种高度活跃的变体，最多有19倍的核酸酶活性改善，而DE的最佳变体提高了12倍。此外，ML设计的命中率距离NUCB WildType高达15个突变，在命中率和多样性方面远远超过了HR方法。我们还表明，仅在进化数据上训练的模型而无需访问任何实验数据，就可以比传统的初始图书馆生成方法以明显高的速率设计功能变体。为了推动ML引导设计的未来进展，我们策划了一个55K多种变体的数据集，这是迄今为止最广泛的基因型 - 表型酶活性景观之一。数据和代码可在以下网址提供：https：//github.com/google-deepmind/nuclease_design。
基于受体结合域的疫苗针对SARS
2019年Covid-19-19的出现导致了疫苗开发中前所未有的努力。使用各种平台的有效疫苗在控制大流行方面起着至关重要的作用。最初，大多数亚基疫苗靶向SARS-COV-2的尖峰蛋白。然而，基于峰值蛋白的受体结合结构域（RBD）的疫苗也证明自己是有效的。中和抗体的目标是RBD，该抗体比整个尖峰蛋白小。此重点可以增强制造业并有助于最大程度地减少非中和抗体的产生。本期特刊邀请提交原始研究，评论，临床试验结果以及与RBD和其他Spike蛋白质亚域有关的观点。
将定向演化与机器学习结合起来启用准确的基因型至表型预测
摘要：将序列变化与表型效应联系起来对于有效利用大型基因组数据集至关重要。在这里，我们提出了一种新的方法，将定向进化与蛋白质语言建模相结合，以表征水稻免疫受体的自然发展变体。使用高通量定向进化，我们设计了水稻免疫受体PIK-1，以结合和识别真菌蛋白AVR-PIKC和AVR-PIKF，它们通过当前特征的PIK-1等位基因避免检测。在此数据上对蛋白质语言模型进行了微调，以将序列变化与配体结合行为相关联。然后使用此建模来表征3,000个水稻基因组项目数据集中发现的PIK-1变体。两种变体因与AVR-PIKC的结合高度评分，并且体外分析证实了它们在野生型PIK-1受体上的提高配体结合。总体而言，这种机器学习方法确定了水稻中有希望的疾病抗性来源，并显示了探索其他感兴趣蛋白质的表型变化的潜在效用。
癌症治疗中的抗体 - 药物结合物组合
抗体 - 药物结合物已成为一种有希望的癌症治疗方法，将细胞毒性剂的靶向递送与单克隆抗体的特定型结合在一起。尽管具有潜力，但ADC仍面临诸如抗性和脱靶效应之类的限制。为增强其效率，ADC越来越多地与其他治疗策略相结合，包括免疫检查点抑制剂，化学疗法，小分子抑制剂，抗血管生成剂和CAR-T细胞疗法。这些组合疗法旨在克服耐药机制，改善肿瘤靶向并增强免疫反应。临床研究表明，这种组合可以显着提高各种癌症的反应率和无进展生存率。本综述探讨了抗体 - 药物偶联物在癌症治疗中的机制，临床效率，关键研究，挑战以及未来的观点。
CBAF产生的亚核小体，扩展Oct4结合和功能，超出增强剂的DNA基序
规范BRG/BRM相关因子（CBAF）复合物对于在哺乳动物细胞中增强剂的染色质开放至关重要。但是，开放染色质的性质尚不清楚。在这里，我们表明，除了产生无组蛋白的DNA外，CBAF还会产生稳定的半糖体样中核小体颗粒，这些核小体颗粒含有与50-80 bp的DNA相关的四个核心组蛋白。我们的全基因组分析表明，CBAF通过靶向和分裂脆弱的核小体来制造这些颗粒。在小鼠胚胎干细胞中，这些亚核体成为主转录因子OCT4的体内结合底物，而与OCT4 DNA基序的存在无关。在增强子处，与在无组蛋白DNA上占据的区域相比，OCT4 – subnuceosoms相互作用增加了Oct4占用率，并将OCT4结合的基因组间隔放大至一个数量级。我们提出，CBAF依赖性亚核体策划了一种分子机制，该分子机制在其DNA基序以外的染色质开放中发挥了OCT4功能。
通过将随机天气发生器与动态模型相结合
进行准确的亚季节预测仍然是科学界的挑战（White等人2022）。中期时间范围位于中期每日天气预报和季节性预测之间（Vitart等人，2017年）。为了改善季节前的前提，已经做出了巨大的努力来理解不同的过程，相互作用和可预测性的来源（Domeisen等人。，2022; Robertson＆Vitart，2019年； White等。，2022）。中季可预测性与大气，海洋和土地过程有关（Robertson＆Vitart，2019年）。亚季节范围最重要的预性能力来源如下：Madden-Julian振荡（Lau＆Waliser，2011; Vitart等人，2017年），由于其对热带和外界全球天气的影响（Cassou，2008; Deflorio等人，2019年）;土壤水分（Koster等人，2010年），因为这会影响较低的大气温度和局部预言（Domeisen等人，2022; Wei＆Dirmeyer，2019年）；雪覆盖（Lin＆Wu，2011年），尤其是极地和中纬度地区（Penny等人，2019年）;海洋条件（Woolnough等人，2007年），显示出在某些地区增强降水和温度预测的能力（Subramanian等人，2019年）;以及对降水和温度的影响滞后的strato-everhere（Butler等人，2019年）。，2020年；纽曼等人。，2003年； Rashid等。，2011年； Vitart，2014年）。，2022; Mariotti等。改善亚季节预测还与模型物理的改善有关，通过纳入了地球系统的辅助过程和许多组成部分，例如海洋和海冰，以及在与前面提到的可预测性不同来源之间相互作用相关的初始条件下的不确定条件（Merryfield等。下午预测变得更加准确（Robertson＆Vitart，2019年）。NWP的预测在过去几十年中有所改善（Magnusson＆Källén，2013年）。NWP模型已从概率的方法转变为概率方法。的确，集合（概率）预测通过为预测变量产生一组概率来帮助捕捉大气混乱（Palmer，2000）。因此，一个概率的预测通过更大的结合预测提供了最有可能的情况和与之相关的不确定性，从而可以更自信地验证亚季节预测。由于上述所有努力，亚季节合奏预测已经展示了其潜在的，以提供有价值的预测和早期对重大气候和天气事件的警报（Domeisen等人，2018年； Robertson＆Vitart，2019年）。这些