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将巨噬细胞转化为纤维化中的肌纤维细胞
巨噬细胞成纤维细胞转化（MMT）将巨噬细胞转化为特定的弹药或损伤微环境中的肌细胞。MMT是涉及肺，心脏，肾脏，肝脏，骨骼肌肉以及其他器官和其他器官和组织的纤维化相关疾病中必不可少的生物学过程。此过程包括与各种细胞和分子相互作用并激活不同的信号转导途径。这篇综述深入讨论了MMT的分子机制，透明的关键信号途径，多种细胞因子和生长因子，并形成了一个复杂的调节网络。显着地，在此过程中转化生长因子B（TGF-B）及其下游信号通路的关键作用被澄清了。此外，我们讨论了MMT在生理和病理条件下的重要性，例如肺纤维化和心脏纤维化。本综述提供了一种新的观点，可以理解巨噬细胞与肌细胞之间的相互作用，以及用于预防和治疗MMT在邻链疾病中的新策略和目标。
使用 CRISPR/Cas9 在成纤维细胞 NIH3T3 中进行 BMPR2 编辑 (...
肺血管内皮细胞和平滑肌细胞功能障碍，以及肺血管内皮细胞和平滑肌细胞的进行性增生导致肺血管闭塞。（3）遗传变异是与肺动脉高压相关的重要因素之一。据推测与肺动脉高压有关的主要基因是骨形态发生蛋白受体Ⅱ（BMPR2）。超过80%的肺动脉高压患者和6-40%的特发性肺动脉高压患者有BMPR2突变。（4-7）肺动脉高压的发展与BMPR2功能改变或BMPR2表达降低有关。（8）原发性（特发性）和家族性肺动脉高压患者均显示BMPR2蛋白表达降低。继发性肺动脉高压患者的血管中 BMPR2 的表达也较低。(9) 已发现与肺动脉高压相关的 BMPR2 的几种突变，包括无义突变、错义突变、移码突变和显著的基因重排。(10) BMPR2 属于转化生长因子β (TGF-β) 细胞信号传导超家族。除 TGF-β 外，BMPR2 还有几种其他配体，如骨形态发生蛋白 (BMP) 和几种生长分化因子。(8) 先前进行的综述表明，BMPR2 缺陷与血管内膜厚度增加有关。(11) 肺动脉内皮细胞 (PAEC) 中敲除 BMPR2 会增加 PAEC 凋亡。使用 siRNA 沉默 PAEC 中的 mRNA BMPR2 也会增加 PAEC 的增殖和迁移。(12-13) 在肺平滑肌细胞 (PASMC) 中，BMPR2 是 PAH 发展的重要因素，包括两个主要方面：增殖增加和凋亡减少。BMPR2 信号失调与 PAH 中的平滑肌细胞 (SMC) 的特征有关。(14) 然而，关于 BMPR2 缺乏对成纤维细胞的影响的数据有限，成纤维细胞是血管壁结构的主要成分之一。
klf5由FOXO1诱导，引起氧化应激和糖尿病心肌病
用心肌细胞特异性FOXO1缺失在人类细胞和糖尿病小鼠中进行分析表明，FOXO1直接绑定在KLF5启动子上，并增加了KLF5的表达。具有心肌细胞特异性FOXO1缺失的糖尿病小鼠的心脏KLF5表达较低，并受到DBCM的保护。遗传学，药理增益和KLF5功能方法的丧失和小鼠AAV介导的KLF5递送表明KLF5诱导了DBCM。因此，当救出KLF5表达时，消除了心肌细胞FOXO1在DBCM中的保护作用。同样，组成型心肌细胞特异性KLF5过表达引起心脏功能障碍。klf5通过直接结合NADPH氧化酶（NOX）4启动子和NOX4表达诱导引起氧化应激。这伴随着心脏神经酰胺的积累。药理学或遗传KLF5抑制减轻了超氧化物的形成，可防止神经酰胺的积累和改善糖尿病小鼠的心脏功能。
纳米线人类心脏类器官移植可高效恢复梗塞心脏
人类心脏类器官在心血管疾病建模和人类多能干细胞衍生的心肌细胞 (hPSC-CM) 移植方面具有巨大潜力。在这里，我们展示了用导电硅纳米线 (e-SiNW) 设计的心脏类器官显著增强了 hPSC-CM 治疗梗塞心脏的治疗效果。我们首先证明了 e-SiNW 的生物相容性及其改善健康大鼠心肌中心脏微组织植入的能力。然后用 hPSC-CM、非肌细胞支持细胞和 e-SiNW 设计纳米线人类心脏类器官。非肌细胞支持细胞促进心脏类器官的更高缺血耐受性，而 e-SiNW 显著改善了电起搏能力。移植到缺血/再灌注损伤的大鼠心脏后，纳米线心脏类器官显著改善了移植 hPSC-CM 的收缩发育，诱导了强大的心脏功能恢复，并减少了适应不良的左心室重塑。与使用相同损伤模型的当代研究相比，使用低 20 倍剂量的 hPSC-CM 实现了更大的功能恢复，揭示了导电纳米材料和人类心脏类器官之间的治疗协同作用，可有效修复心脏。
通过质粒编码的单链胰岛素类似物的肌肉内表达长期控制胰岛素依赖性糖尿病
抽象的每日胰岛素注射对于治疗胰岛素依赖性抑制作用是必需的。但是，该过程痛苦和不便。因此，我们已经做出了探索努力，以建立一种替代方法来通过肌肉内注射编码单链胰岛素模拟（SIA）的质粒内注射连续胰岛素供应，从而提供了安全，有效且长期控制胰岛素依赖性糖尿病的方法。为了产生SIA，将短的动肽替换为自然胰岛素，以取代其原始的长且刚性的C肽。然后，使用合成启动子SP301来驱动骨骼肌细胞中SIA的有效和特异性表达。通过将pluronic L64和低压电孔（L/E）结合起来，将专门的基因递送技术应用于有效地通过肌肉内注射将构建的质粒转移到骨骼肌细胞中。通过这些努力，建立并改善了基于质粒的肌内基因表达系统系统，使其适用于基因治疗。质粒表达的SIA显示出与天然胰岛素相似的生物学功能。单个L/E-PSP301-SIA给药提供了约1.5个月的体内持续的SIA表达。此外，用L/E-PSP301-SIA治疗的糖尿病小鼠比接受其他治疗的糖尿病小鼠更健康。这种基于质粒的系统是安全治疗糖尿病的
染色质重塑的重新分布BRG1将平滑肌衍生的外来祖细胞 - 至肌纤维细胞分化和血管纤维
简介血管壁是一种复杂的多层组织，其中包含许多细胞群，可协调维持血管稳态并调节疾病状态下的血管重塑。主要动脉的最外层，Tunica Adventitia，由周细胞，成纤维细胞，脂肪细胞，WBC和常驻祖细胞/干细胞组成，均由细胞外基质，血管周围脂肪和Vasa vasorum（1-5）组成。外在重塑发生在慢性血管疾病或急性血管损伤之后，随着外在细胞的增殖，分泌促炎性细胞因子募集循环循环的白细胞，并增加细胞外基质沉积，从而导致慢性血管炎症和慢性血管炎症和僵硬（6，7）。在膜中发现的细胞群体，干细胞抗原-1 +祖细胞（ADVSCA1细胞）已成为兴趣增加的群体，因为这些多能细胞表现出具有特定分化能力的显着异源性基因性，因此对于病理脉管脉冲重塑和血管造成的维修可能很重要（3）。使用平滑肌细胞 - 特异性谱系跟踪和RNA-Seq，我们的组表征了通过原位重编程过程（称为ADVSCA1-SM细胞）来源于成熟平滑肌细胞（SMC）的Advsca1细胞的亚群（8）。与其他
染色质重塑的重新分布BRG1将平滑肌衍生的外来祖细胞 - 至肌纤维细胞分化和血管纤维
简介血管壁是一种复杂的多层组织，其中包含许多细胞群，可协调维持血管稳态并调节疾病状态下的血管重塑。主要动脉的最外层，Tunica Adventitia，由周细胞，成纤维细胞，脂肪细胞，WBC和常驻祖细胞/干细胞组成，均由细胞外基质，血管周围脂肪和Vasa vasorum（1-5）组成。外在重塑发生在慢性血管疾病或急性血管损伤之后，随着外在细胞的增殖，分泌促炎性细胞因子募集循环循环的白细胞，并增加细胞外基质沉积，从而导致慢性血管炎症和慢性血管炎症和僵硬（6，7）。在膜中发现的细胞群体，干细胞抗原-1 +祖细胞（ADVSCA1细胞）已成为兴趣增加的群体，因为这些多能细胞表现出具有特定分化能力的显着异源性基因性，因此对于病理脉管脉冲重塑和血管造成的维修可能很重要（3）。使用平滑肌细胞 - 特异性谱系跟踪和RNA-Seq，我们的组表征了通过原位重编程过程（称为ADVSCA1-SM细胞）来源于成熟平滑肌细胞（SMC）的Advsca1细胞的亚群（8）。与其他
CRISPR基因编辑在多能干细胞中揭示了...
替代剪接已成为时空控制发育的基本机制。更好地了解这种机制的调节，不仅具有阐明基本生物学原理的潜力，而且还具有破译与正常剪接网络不正当调节的疾病有关的病理机制。在这里，我们利用了人类多能干细胞在人类肌发生过程中破译肌肉闪烁（MBNL）蛋白的作用，这是一个组织特异性剪接调节剂，其功能丧失与肌动症1型1型（DM1）相关，是一种遗传性神经肌肉肌肉疾病。多亏了CRISPR/CAS9技术，我们产生了在MBNL蛋白中耗尽的人类诱导的多能干细胞（HIPSC），并评估了它们损失对骨骼肌细胞产生的后果。我们的结果表明MBNL蛋白需要晚期肌源性成熟。此外，MBNL1和MBNL2的丧失概括了在HIPSC衍生的骨骼肌细胞中观察到的DM1的主要特征。比较转录组分析还揭示了由这些蛋白质调节的肌肉相关过程，这些过程通常在DM1中被误导。一起，我们的研究揭示了人类肌发生中MBNL蛋白的时间需求，并应促进能够应对这些MBNL蛋白功能丧失的新的治疗策略。
常驻非肌细胞的直接重编程及其在体内心脏再生的潜力
摘要：心脏疾病是全球发病率和死亡率的首要原因。心脏的再生潜力有限；因此，心脏损伤后丢失的心脏组织无法补充。常规疗法无法恢复功能性心脏组织。近几十年来，人们非常关注再生医学以克服这一问题。直接重编程是再生心脏医学中一种有前途的治疗方法，有可能提供原位心脏再生。它包括将一种细胞类型直接转化为另一种细胞类型，避免通过中间多能状态过渡。在受损的心脏组织中，这种策略指导驻留非肌细胞 (NMC) 转分化为成熟的功能性心脏细胞，有助于恢复天然组织。多年来，重编程方法的发展表明，调节 NMC 中的几种内在因素有助于实现原位直接心脏重编程。在 NMC 中，内源性心脏成纤维细胞已被研究，因为它们有可能直接重编程为诱导心肌细胞和诱导心脏祖细胞，而周细胞可以向内皮细胞和平滑肌细胞分化。这种策略已被证明可以在临床前模型中改善心脏功能并减少心脏损伤后的纤维化。本综述总结了直接重编程常驻 NMC 以实现原位心脏再生的最新更新和进展。
TGF-β在心脏纤维化和心力衰竭中的作用
当心脏有效抽血的能力破坏，导致氧气不足，营养递送到人体组织时，就会发生慢性心力衰竭。心脏纤维化是心肌梗死和高血压等心血管疾病中常见的病理生理过程，是由于活化的心脏纤维细胞（CFS）增加了细胞外基质（ECM）的积累。刺激纤维细胞是由亲弹性信号分子和神经内分泌激活剂和心室壁拉伸引起的，这在心肌梗死后的压力超负荷或损伤等条件下观察到。这些活化的纤维细胞转变为肌纤维细胞，在ECM分泌和心脏纤维化中起着至关重要的作用。TGF-βS是参与调节各种细胞过程的多功能细胞因子，包括炎症，ECM沉积，细胞增殖，分化和生长。TGF-β刺激促进肌细胞分化并增加ECM蛋白质的合成。它还通过增加SMAD2/3的同时减少肌细胞中的抑制性SMAD 6/7，从而激活二邻二旋转基因。SMAD 2/3激活在损伤后的纤维细胞中观察到。TGF-β进一步有助于胶原蛋白I，III和VI沉积，从而增强了心脏中基质蛋白的表达。尽管尝试在ALK1-5受体活性水平上靶向TGF-β3信号传导，但成功受到限制。但是，需要进行其他研究来探索和开发针对TGF-β信号传导途径的疗法，以解决心脏功能障碍和心力衰竭。