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World File Search System肺纤维化
河马信号损害肺纤维化中的肺泡上皮再生
摘要 特发性肺纤维化 (IPF) 包括纤维化肺泡重塑和肺功能逐渐丧失。遗传和实验证据表明，慢性肺泡损伤和呼吸道上皮细胞无法正常修复是 IPF 发病机制的内在因素。肺泡 2 型 (AT2) 干细胞的丢失或突变会损害其自我更新和/或损害其向 AT1 细胞的分化，这些都可能引发肺纤维化。最近的报告表明，IPF 肺中呼吸道上皮细胞的 YAP 活性增加。支气管化区域中 YAP 激活异常的单个 IPF 上皮细胞经常同时表达 AT1、AT2，传导气道选择性标记物甚至间充质或 EMT 标记物，表现出“不确定”的分化状态，并表明异常的 YAP 信号传导可能促进肺纤维化。然而，最近也有研究表明，Yap 和 Taz 对 AT1 细胞维持和肺炎链球菌引起的损伤后的肺泡上皮再生非常重要。为了研究上皮 Yap/Taz 如何促进肺纤维化或驱动肺泡上皮再生，我们灭活了 AT2 干细胞中的 Hippo 通路，导致核 Yap/Taz 增加，并发现这促进了它们的肺泡再生能力，并通过将它们推向 AT1 细胞谱系来减少博来霉素损伤后的肺纤维化。反之亦然，AT2 细胞干细胞中 Yap1 和 Wwtr1（编码 Taz）或 Wwtr1 单独失活会损害肺泡上皮再生，并导致博来霉素损伤后肺纤维化增加。有趣的是，AT2 干细胞中只有 Yap1 失活才会促进肺泡上皮再生并减少肺纤维化。总之，这些数据表明上皮 Yap 促进肺纤维化，而上皮 Taz 减少肺纤维化，这表明针对 Yap 而不是 Taz 介导的转录可能有助于促进 AT1 细胞再生和治疗肺纤维化。
Ziritaxestat（一种新型自分泌运动因子抑制剂）和特发性肺纤维化中的肺功能：ISABELA 1 和 2 随机临床试验
结果 研究终止时，ISABELA1 随机分配了 525 名患者，ISABELA2 随机分配了 781 名患者（平均年龄：ISABELA1 为 70.0[SD,7.2] 岁，ISABELA 2 为 69.8[SD,7.1] 岁；男性：分别为 82.4% 和 81.2%）。独立数据和安全监测委员会得出结论认为，ziritaxestat 的风险概况效益不再支持继续使用，因此试验提前终止。在两项研究中，与安慰剂相比，Ziritaxestat 并未改善 FVC 的年下降率。在 ISABELA1 中，FVC 的最小二乘平均年下降率为 -124.6 mL （95%CI，-178.0 至 -71.2 毫升）600 毫克齐力他定组 vs 安慰剂组为 -147.3 毫升（95%CI，-199.8 至 -94.7 毫升）（组间差异，22.7 毫升[95%CI，-52.3 至 97.6 毫升]），200 毫克齐力他定组为 -173.9 毫升（95%CI，-225.7 至 -122.2 毫升）（组间差异与安慰剂组相比，-26.7 毫升[95%CI，-100.5 至 47.1 毫升]）。在 ISABELA2 中，600 毫克齐力他定组 vs 安慰剂组 FVC 下降的最小二乘均值年率为 -173.8 毫升（95%CI，-209.2 至 -138.4 毫升） （95%CI，-211.4 至 -141.8 毫升）与安慰剂组（组间差异，2.8 毫升[95%CI，-46.9 至 52.4 毫升]）和 200 毫克 ziritaxestat 组（与安慰剂组间差异，1.7 毫升[95%CI，-47.4 至 50.8 毫升]）相比，差异均显著。对于关键的次要结果，ziritaxestat 与安慰剂相比并无益处。在 ISABELA1 中，600 毫克 ziritaxestat 的全因死亡率为 8.0%，200 毫克 ziritaxestat 的全因死亡率为 4.6%，安慰剂的全因死亡率为 6.3%；在 ISABELA2 中，该数据为 9.3%服用 600mg ziritaxestat 的患者占 8.5%，服用 200mg ziritaxestat 的患者占 4.7%，服用安慰剂的患者占 4.7%。
PDE抑制剂对特发性肺纤维化的观点 抑制剂SNX-2112
特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性，进行性间质肺疾病（ILD），没有识别性原因。如果在诊断后未治疗，则预期寿命为3 - 5年。目前已批准用于治疗IPF的药物是Pirfenidone和Nintedanib，作为抗纤维化药物，可以降低强迫生命力（FVC）的下降率，并降低IPF急性加剧的风险。但是，这些药物无法缓解与IPF相关的症状，也无法提高IPF患者的总体存活率。我们需要开发新的，安全有效的药物来治疗肺纤维化。先前的研究表明，环状核苷酸参与该途径，并在肺纤维化过程中起着至关重要的作用。磷酸二酯酶（PDES）参与环核苷酸代谢，因此PDE抑制剂是肺纤维化的候选者。本文回顾了与肺纤维化有关的PDE抑制剂的研究进度，以便为抗肺纤维化药物的发展提供想法。
PDE抑制剂对特发性肺纤维化的观点抑制剂SNX-2112
SNX-2112，作为靶向热激蛋白90（HSP90）的有希望的抗癌铅化合物，缺乏Hsp90 N -SNX-2112的复杂晶体结构，阻碍了进一步的结构优化和对分子相互作用机制的理解。Herein, a high-resolution complex crystal structure of Hsp90 N -SNX-2112 was successfully determined by X-ray diffraction, resolution limit, 2.14 Å, PDB ID 6LTK, and their molecular interaction was analyzed in detail, which suggested that SNX-2112 was well accommodated in the ATP-binding pocket to disable molecular chaperone activity of Hsp90, therefore exhibiting favorable inhibiting通过抑制的细胞周期停滞，H1975的三种非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（H1299的IC 50，0.50±0.01 µm，H1975的1.14±1.11 µm，H1975的2.36±0.82 µm）。SNX-2112在结合过程中表现出很高的效果和有益的热力学变化，其靶标Hsp90 n通过热偏移测定（TSA，1 TM和-9.51±1.00°C）和等温滴度热量（k d，k d calorimetry（k d d，d d，14.1010 nm）。基于复杂的晶体结构和分子相互作用分析，设计了32个新型SNX-2112衍生物，通过分子对接评估，与靶HSP90 n验证的25种新的结合力增加了结合力。结果将根据铅化合物SNX-2112为抗NSCLC新药物开发提供新的参考和指南。
趋化因子受体 2 靶向分子成像在肺纤维化中的应用
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2020 年 3 月 5 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.03.04.960179 doi：bioRxiv preprint