XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System肾小管
FGF10-CRISPR镶嵌突变体证明了基因剂量...
CRISPR/CAS9介导的基因编辑通常会产生创始人的产生（F0）小鼠，这些小鼠在靶向基因中表现出体细胞镶嵌。众所周知，成纤维细胞生长因子10（FGF10） - 否则小鼠表现出有害和无肺表型，而中间肢体表型（可变有缺陷的四肢）在FGF10 -CrispR F0小鼠中观察到。然而，尚未研究FGF10-马赛克突变体中的肺表型与肢体类型和基因型有关。在这项研究中，我们检查了FGF10靶向的F0小鼠中的可变肺Phe -notypes，以确定肺表型是否与功能性FGF10基因型的百分比相关。首先，根据先前的报告，在胚胎第16.5天（E16.5）上的FGF10 -Crispr F0胚胎分为三种类型：I型，无肢； II型，肢体缺陷；和III型，正常的四肢。软骨和骨染色表明，在腰带（I型），肾小管或Zeugopo-Dial区域（II型）中观察到肢体截断。对FGF10的深度测序 - Mutant基因组表明，I型I型的代码子的平均比例为8.3±6.2％，II型的25.3±2.7％，III类型为54.3±9.5％（在E16.5的平均值）突变体的平均值（平均平均值）突变体的平均标准误差。组织学研究表明，I型胚胎几乎没有所有肺裂片。在II型胚胎中通常没有其他裂片发育不良的肺叶。在III型胚胎中形成的所有肺叶。I型和II胚胎中末端小管的数量显着较低，但在III型胚胎中没有变化。这些识别2型肺泡2型上皮（AECII）细胞，已知在FGF10-Heletozygous突变体中降低，使用抗表面活性剂蛋白C（SPC）抗体进行免疫接种：在E18.5肺中，进行了AECII肺的数量，AECII与功能FFF相依赖于E18.5肺部。
患者：luladur
禁忌症：•用洛拉替尼施用强CYP 3A诱导剂增加了严重的肝毒性的潜力；在启动Lorlatinib之前停止CYP 3A诱导剂（需要一个诱导剂的液latinib（至少等于3个血浆半衰期））。治疗前正确的电解质异常，并监测具有已知危险因素的患者所示的ECG和电解质2•治疗前应充分控制预先存在的高血压2•驾驶或操作机械的能力可能会受到损害，因为神经功能不良事件可能是常见的2致癌性：未进行致癌性研究。2诱变性：在AMES测试中不是诱变。洛拉替尼在体外和体内染色体测试中是哺乳动物的苯二尼。2生育能力：在动物研究中，男性测试受试者的发现包括睾丸/附子症/前列腺，前列腺和睾丸肾小管萎缩的器官重量降低以及附子炎症。效果高2-8倍，部分或完全可逆。治疗前考虑男性患者的生育能力。2,3妊娠：在动物研究中，劳拉替尼引起胚胎毒性。结构畸形（旋转的肢体，畸形的肾脏，圆顶头等。2,3针对育儿潜力的女性患者，建议在治疗前进行妊娠检查。2），胎儿体重的减轻和与人类临床暴露后看到的暴露相似或更少的暴露时观察到植入后丧失。建议在治疗期间和最后一剂劳拉替尼后至少21天进行避孕。洛拉替尼可能与激素避孕药相互作用；因此，建议采用非激素避孕方法。2对于患有怀孕伴侣的男性患者或生育潜力的女性伴侣，在治疗期间和最后一次剂量洛拉替尼后至少3个月，建议采用屏障方法。2,3不建议母乳喂养，因为母乳的潜在分泌。妇女在治疗期间和最后一剂洛拉替尼后不应母乳喂养1周。
一例疑似与 COVID-19 疫苗有关的膜性肾病病例
一名 56 岁的男性患者，有原发性高血压病史，在其初级保健医生办公室被发现血清肌酐水平为 13 mg/dL 后被转诊至急诊室。患者报告称，他在六个月前感染了类似 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 的疾病，但尚未确诊。两个月后，他开始注意到运动时呼吸困难和双下肢肿胀，并开始服用呋塞米。他在发病前一个月接种了第一剂 Moderna COVID-19 疫苗，但没有接种第二剂。随后，他的下肢肿胀和运动性呼吸困难开始恶化。他否认使用任何新药物，也否认有排尿困难、少尿、血尿、发烧或任何其他症状。初步评估结果显示与肾衰竭相符。肾脏超声检查发现低钙血症和高磷血症，以及肾脏疾病。尿液中发现嗜酸性粒细胞和肾病范围蛋白尿。血清磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体阳性。肾活检显示膜性肾小球肾炎伴中度节段性硬化，以及中性粒细胞增多的肾小管间质纤维化，符合急性间质性肾炎的表现。肾小球沉积物中PLA2R染色阳性提示原发性膜性肾病（MN）。他首先接受泼尼松治疗，当肾活检确诊为膜性肾小球病时，开始接受利妥昔单抗治疗。入院时，他间歇性接受血液透析，但出院一个月后随着肾功能恢复正常而停止透析。最近，有许多报道的病例在接种COVID-19疫苗后出现新发肾小球疾病。需要对接种疫苗的患者进行进一步研究，以确定严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 病毒疫苗接种是否与 MN 的高风险相关，并确定发生 MN 的患者肾损伤的潜在诱因和机制。
高效，可重现和高通量兼容...
慢性肾脏疾病（CKD）代表了一个重要的全球健康问题，与我们的医疗保健系统的高经济成本有关。ckd是肾脏对肾脏的不可逆转损害逐渐丧失肾脏功能的条件，肾脏影响了全球约10％的成年人口。分化人类胚胎（ES）和诱导多能茎（IPS）细胞成功能性肾脏组织的能力为开发新疗法的新工具提供了新的工具，以减缓肾脏疾病的进展。此外，发现肾脏器官的发现是自组织的3D结构，这些结构包含类似于体内对应物的某些方面的功能性肾细胞类型，克服了对常见单层培养系统中细胞相互作用的极限建模的限制。肾脏类器官为特定于患者的肾脏疾病，研究肾脏发育和进行肾毒性化合物筛查提供了新的机会。近年来，几个小组通过逐步引导人多能干细胞（HPSC）通过晚期原始条纹，中间中胚层和中胚层的阶段引起人类多能干细胞（HPSC）来建立直接分化方案，从而引起了胎儿聚集体，然后引起肾小球，然后导致最终形成的肾脏肾小管（图1）。但是，许多方案要求分化培养物分解为单细胞悬浮液，并在分化过程中重新聚集，这可能导致效率下降，肾脏器官较低的产量和较高的实验变异性。To standardize the generation of kidney organoids, we developed STEMdiff™ Kidney Organoid Kit, containing a specialized serum-free medium formulation that enables highly efficient and reproducible differentiation of hPSCs into kidney organoids that model the developing nephron—composed of podocytes, proximal and distal tubules, and its associated endothelium.此外，我们使用简单的两阶段分化系统最大程度地减少了细胞培养操作，这与96和384孔板中的表型高通量筛选兼容。
管状沉淀和冒泡模板上的氧化还原梯度
由降水所产生的在自然界中比比皆是，从热液通风口的烟囱到洞穴中的苏打水。 它们的形成受到预言发生的化学梯度的控制，定义了模板生长结构的表面。 我们报告了一种自组织的周期性模板，在铁 - 硫酸盐溶液中用电化学产生肾小管结构；铁氧化物沉淀在气泡表面，这些气泡在管缘上徘徊，然后脱离，然后留下一圈材料。 通过氨从气泡扩散到溶液中，酸 - 碱和氧化还原梯度自发产生，在管壁内组织径向构成分层，这是一种通过含有凝胶含量的摄氏4的氨基氧化物形成的复杂的液体氧化物模式在更大范围内研究的机制。 当壁内形成磁铁矿时，管可能会在外部磁场中弯曲。 在speleothem形成中与自由边缘问题的联系被强调。 产生管状结构的 t繁殖过程跨越了大量的尺度和机制。 在一个极端处是铁硫化物的烟囱，高于水热通风孔（1），在上升，酸性，酸性，热，富含矿物质的液体和较冷的海水周围的碱性，碱性，富含矿物质的液体和更冷的海水之间形成。 有毫米尺度的空心''botryoidal'（类似葡萄的）簇和硫化铁硫化铁的烟囱的化石证据（2）。 管状化石的“藻类结构”，可能是生物源，在带状铁的沉积层中发现（3）。 1）。在自然界中比比皆是，从热液通风口的烟囱到洞穴中的苏打水。它们的形成受到预言发生的化学梯度的控制，定义了模板生长结构的表面。我们报告了一种自组织的周期性模板，在铁 - 硫酸盐溶液中用电化学产生肾小管结构；铁氧化物沉淀在气泡表面，这些气泡在管缘上徘徊，然后脱离，然后留下一圈材料。通过氨从气泡扩散到溶液中，酸 - 碱和氧化还原梯度自发产生，在管壁内组织径向构成分层，这是一种通过含有凝胶含量的摄氏4的氨基氧化物形成的复杂的液体氧化物模式在更大范围内研究的机制。当壁内形成磁铁矿时，管可能会在外部磁场中弯曲。在speleothem形成中与自由边缘问题的联系被强调。t繁殖过程跨越了大量的尺度和机制。在一个极端处是铁硫化物的烟囱，高于水热通风孔（1），在上升，酸性，酸性，热，富含矿物质的液体和较冷的海水周围的碱性，碱性，富含矿物质的液体和更冷的海水之间形成。有毫米尺度的空心''botryoidal'（类似葡萄的）簇和硫化铁硫化铁的烟囱的化石证据（2）。管状化石的“藻类结构”，可能是生物源，在带状铁的沉积层中发现（3）。1）。生物源例子包括软体动物贝壳，部分形成，部分是由于通过地幔中的泵送机制维持的化学梯度（4）和某些细菌，以及某些细菌，该阴离子多糖鞘的鞘吸引并吸引金属阳离子，可以产生由生物体细胞体（5）产生的管状结构（5）。最近的工作还确定，从微生物中挤出的多糖链可以充当氧化铁氧化铁沉淀的模板（6），并且细菌细胞的细丝甚至可以用作合成矿化的模板（7）。石灰石洞穴中的Speleothem形成提供了另一种相关的检查。当水向下流动，并徘徊在吊坠下，溶解的二氧化碳量大，提高pH值，并在滴下碳酸钙沉淀。掉落的脱落留下了一块附着在生长管上的材料环；重复此过程会产生直接的“苏打水”或弯曲的‘helictites'（8）。在电气沉积中也证明了气泡上的降水膜形成（9）。最后，树状“硅酸盐花园”（10-12）生长在硅酸钠溶液中，含有金属离子盐，可能来自硅酸盐凝胶膜上的渗透胁迫，现在可以以非常控制的方式研究（13）。我们在这里描述了一个自组织的过程，该过程是根据气泡的模板作用而生长的（图在电化学细胞的阴极生产，这些气泡支持在气体溶液界面形成的沉淀膜。气泡的脱离留下了延伸试管的物质环，过程继续。从机械上讲，这是洞穴中苏打水的增长的相位版本。，气泡以一到几秒钟的间隔脱离，这些
转化系统，基因沉默和基因编辑技术
卵骨是一组多样的孢子形成生物，包括数百种臭名昭著的病原体。其中几个在全球隔离名单上，严格受国家和国际法律的监管，以防止其传播（Rossmann等人。，2021）。宿主包括主要的栽培鱼类和植物物种，以及天然生态系统中的许多动物和植物物种（Cao等人，2012年； Fern Andez-Ben Eitez等。，2008年； Kamoun等。，2015年； van den Berg等。，2013年）。卵形构成了一种分类学不同的和大的真核微生物，它与真菌具有某些生理和形态学特征（例如，菌丝的形成和不同的目的孢子类型），但在系统源上是与Heterokont Algae（Baldauf等人（Baldauf等，2000; latijnhouers et and; <，2003）。卵菌和真菌可以通过只有卵菌具有的几种生化和细胞学特征来区分：a）纤维素是其菌丝壁的主要微纤维成分； b）含有磷酸化的B - （1,3） - 米麦葡萄糖的细胞质致密体/纤维打印液泡； c）在配子形成之前的减数分裂的二倍体thalli； d）线粒体带有肾小管crista；最终e）A -ε-二氨基二酰胺酸赖氨酸合成途径（Beakes等，2012年）。在其系统发育多样性中反映了卵形壮成长的大量环境条件和宿主。，2017年）。，2012年； de Bruijn等。，2012年； Fabro等。，2011年）。在过去的几十年中，宿主的卵形相互作用研究结合了基因组学和转录组学对卵菌如何感染其宿主有了充分的了解（Burra等人。意识到许多相互作用的分子的作用对于针对性的管理策略而言至关重要。已经确定，卵蛋白分泌了一系列效应子蛋白，可修饰宿主的免疫系统以促进感染（Bozkurt等人然而，尚未在感染过程中由不同的卵菌病原体产生的大量分子。用于对这些体内的功能分析，以基因修改卵菌的技术，例如RNAi（Saraiva等，2014； Whisson等人，2005年），稳定的转换（Judelson等人。，1993）或CRISPR/CAS（Fang and Tyler，2016年）至关重要。与真菌相比，卵形的分子技术的发展速度较慢，并且与真菌相比，目前仅限于相对较少的物种，并且效率低。由于卵菌中的异质性，需要针对每个物种以及在物种中优化每个菌株的转移方案。因此是
糖尿病和糖尿病肾病
糖尿病（DM）是一种代谢系统性疾病，发病率和死亡率高。在2008年柳叶刀（Lancet）的编辑文章中，由于2型DM（T2DM）和妊娠DM病例的百分比增加，糖尿病的全球挑战是21世纪最大的流行病，以及T2DM的年轻患者的数量（年轻人成熟 - 糖糖尿病的年轻人，年轻人，MODY，MODY）[1]。DM的疾病负担预计将在未来几年和几十年内增加。国际DM联合会的地图集[2]估计，2022年有5.37亿成年人（20-79岁）的DM生活，到2030年，这一数字可能会增加到6.43亿，到2045年。在低收入和中等收入国家，有近75％的DM成年人生活。dm估计在2021年造成了670万人死亡，导致至少9660亿美元的成本，在过去15年中增长了316％。500万成年人患有葡萄糖耐受性受损的成年人的T2DM风险增加。有超过100万儿童患有1型DM [2]。与IDF数据并行，与DM有关的出版物数量不断增加。截至2023年4月3日，有419,974个相关出版物。有59,185个提及DM心血管（CV）并发症，糖尿病性肾病（DN）为34,299，糖尿病肾病（DKD）有33,414。DKD仍然是全球终末期肾脏疾病（ESRD）的主要原因。DN的定义和流行病学已经实质性发展。2011年，Tervaert等。在过去的15年中，与DM相关并发症，急性心肌梗死，中风和截肢的年龄标准化率有所下降，但尚未降低晚期慢性肾脏病（CKD）需要肾脏替代疗法（RRT）的发生率。经典演示包括蛋白尿和随后的蛋白尿的逐步增长[3]。然而，越来越多地描述了估计的肾小球效果率（EGFR）的DM和CKD患者的非蛋白尿表型[4]。指出，DN的经典定义包括肾小球病变，但DKD的更广泛概念考虑了包括肾小管间隙和/或血管病变在内的DM患者的肾脏参与[5]。与蛋白尿或EGFR不同的新型仪器（例如尿蛋白质组学）对于更好地发现基线EGFR高于60 mL/min/min/1.73 m 2的个体的DKD是必要的。四十年前，DM参加肾脏病门诊诊所的患者通常出现晚期CKD，严重的CV并发症，晚期视网膜病或Amauro-sis或下肢截肢。但是，在获得肾脏病护理之前，DM患者经常因尿毒症或简历并发症而死亡。多学科和多学科护理已极大地改变了这种古老的灾难性疾病的全景。用于管理DM和CKD患者的综合方法的支柱是基于五类药物的：
达格列净和恩格列净治疗慢性心力衰竭：多重处方声明
有效性 达格列净和恩格列净是选择性可逆性 SGLT-2 抑制剂。它们减少近端肾小管肾小球滤液对葡萄糖的重吸收，同时减少钠的重吸收，从而导致尿液中葡萄糖的排泄和渗透性利尿。总体效果是减少容量超负荷、降低血压、降低前负荷和后负荷，这可能对心脏重塑和舒张功能产生有益影响，并保护肾功能。[5][6] 间接比较表明这两种治疗方法具有相似的临床效果，对生活质量的影响也相似。[4] 射血分数降低的心力衰竭 在两项关键试验中，达格列净和恩格列净在降低各自综合主要终点发生率方面优于安慰剂； DAPA-HF 研究中，达格列净降低了心血管 (CV) 死亡、因心力衰竭住院或紧急心力衰竭就诊的发生率 [7]，EMPORER- Reduced 研究中，达格列净降低了心血管死亡和因心力衰竭住院的发生率。[8] 在 DAPA-HF 研究中，与安慰剂加标准治疗相比，达格列净使复合终点所有单个成分的发生率降低了 26%（风险比 0.74，95% 置信区间 0.65 至 0.85；p<0.001）。它还降低了复合终点所有单个成分的发生率。[7] 在 EMPORER-Reduced 研究中，与安慰剂加标准治疗相比，恩格列净使复合终点的发生率降低了 25%（风险比 0.75，95% 置信区间 0.65 至 0.86；p<0.0001）。中位随访期为 16 个月，结果显示，与安慰剂相比，恩格列净具有临床疗效，且在标准治疗基础上加用可降低心血管事件风险。[8] 射血分数保留或轻度降低的心力衰竭 在两项关键试验中，对于射血分数保留（LVEF >40%）的心力衰竭患者，达格列净和恩格列净在降低各自的综合主要终点（心力衰竭恶化或心血管死亡）发生率方面优于安慰剂。在 DELIVER 试验中，达格列净将发病率降低了 18%（风险比 (HR) 0.82；[95% 置信区间 (CI) 0.73 至 0.92]；p<0.001）。[9]在 EMPEROR-Preserved 研究中，恩格列净使发病率降低了 21%（HR，0.79；[95% CI，0.69 至 0.90]；P<0.001）。[10]
通过计算机模拟分析 admet 特性和抑制...
1 犹他大学生物化学系，犹他州，美国 2 拉各斯州立大学理学院化学系，拉各斯，尼日利亚 3 拉各斯州立大学理学院生物化学系，拉各斯，尼日利亚 *通讯作者电子邮件地址：zechariaholuwadamilola@gmail.com 摘要：不同类别的生物碱已证明具有抗癌治疗功效。干扰素诱导的四肽重复序列 5 蛋白 (IFIT5) 与肾细胞癌 (RCC) 的发病机制有关。人们对这些药理相关类别的生物碱对 IFIT5 的抑制作用知之甚少。因此，我们确定了这些生物碱的 ADMET 特性，以及它们对 IFIT5 的抑制潜力。从 PubChem 中检索到 50 种生物碱。IFIT5 的结构是从蛋白质数据库中获得的，并使用 Biovia Discovery Studio 进行处理以消除非标准分子。使用 PyRx 进行分子对接以评估蛋白质-配体复合物的结合亲和力，而使用 AdmetSAR 和 swissADME 进行 ADMET 分析。对接结果显示，所有 50 种选定的生物碱均表现出较高的 IFIT5 结合效果，范围从 -7.1 到 -11.0 kcal/mol，超过二（羟乙基）醚共结晶配体（-3.9 kcal/mol），其中 nortopsentin A 成为最有希望的候选药物。此外，前五种 IFIT5 结合生物碱中的四种（nortopsentin A、stylopine、氧化苦参碱和脱氧微管蛋白）表现出良好的类药物特性。这些生物碱（尤其是 nortopsentin A）表现出的良好类药物特性和强大的 IFIT5 结合影响凸显了它们在开发用于靶向 RCC 治疗的选择性 IFIT5 抑制剂的临床前/临床试验中的潜力。关键词：肾细胞癌，IFIT5，生物碱，结合亲和力，药代动力学，毒性介绍肾细胞癌 (RCC) 是一种隐匿性肿瘤，约占全球癌症诊断和死亡的 2% (Padala 等人，2020 年)。RCC 的一个独特特征是许多患者通常无症状；据估计，超过 50% 的患者在因无关问题进行影像学检查时被偶然诊断出患有 RCC (Rosner 等人，2021 年)。与 RCC 相关的几个主要风险因素包括吸烟、体重过重、饮酒、高血压、糖尿病、慢性肾病，以及遗传因素，例如 von Hippel-Lindau (VHL) 肿瘤抑制基因突变 (Al-Bayati 等人，2019 年)。大多数肾细胞癌发生在肾脏皮质，由肾小球、肾小管和集合管组成（El-Zaatari 等人，2020 年）。发达国家的肾细胞癌病例通常通过影像学诊断，只有 10% 的患者出现经典的三联症状，包括血尿、腰痛、可触及的肿块、发热、体重减轻和白细胞增多（Satwikananda 等人，2023 年）。
血浆中性粒细胞明胶酶相关的Lipocalin作为急性肾脏损伤生物标志物的单个测试规则：接受急诊科的患者的横断面研究
急性肾脏损伤（AKI）是一种普通综合征，其患病率在全球范围内增加，并且与高死亡率和发病率相关[1-3]，部分是由于不足和/或延迟识别[1]。标准化诊断并改善结果统一的AKI和肾功能基线的统一发表在“肾脏疾病：改善全球结果”（KDIGO）[4]中。但是，在日常临床实践中，解释仍存在一些差异，这挑战了均匀的临床途径和早期干预。在一项人口研究中，有21％的患者在住院期间开发了AKI，发现AKI越严重，死亡和院内死亡的风险更大[5]。此外，患有AKI的患者住院时间更长，医院再入院增加。此外，与第一集相比，在中位数为0.6年之内，AKI发作的患者在中位数中被AKI的重新入院的风险近30％[6]。此外，患有AKI的患者随后患有慢性肾脏疾病（CKD）的风险增加[3，7]。在一项研究中证明了AKI早期识别和确保干预的价值，在该研究中，电子实验室结果系统向工作人员提醒肌酐（CR）的急性变化（CR）和随后的AKI风险[8]。这导致了AKI的更快，更好的管理，减少了医院的住院时间并提高了死亡率。总体而言，这突出了对AKI的改进和简化认识的需求和价值。由于功能生物标志物的固有延迟和局限性，例如PCR [9]替代性损伤生物标志物，其反应比功能性生物标志物更快[10]。铁结合21–25 kd lipocalin蛋白质中性粒细胞明胶酶 - 脂肪蛋白（NGAL）是一个肾脏损伤生物标志物。在AKI事件后，Ngal在Henle环的管状上皮表达，并在肾脏中收集管道。在肾脏中，NGAL表达会响应有害刺激，例如，渗透 - 重新灌注损害和易感AKI的条件[11]。可以在AKI事件[12]的六个小时内检测到血浆NGAL（PNGAL）的水平，并且PNGAL和尿液NGAL（UNGAL）的浓度似乎与肾小管损伤的程度相关，表明肾脏功能的程度[13，14]。ngal表示肾细胞对固有的AKI事件的响应。在AKI中，血浆NGAL水平的升高主要是由于急性管状损伤，全身性炎症和吸收能力降低而迅速诱导NGAL表达和NGAL释放，从而导致血浆和尿液中的清除和积累。在AKI的急性阶段，NGAL的清除率降低起较小的作用。相比之下，在CKD中，长时间的过滤障碍导致血浆中NGAL的逐渐积累（由于过滤和排泄降低），水平与疾病的严重程度和肾功能下降相关。在CKD中，肾脏NGAL合成没有/更少的增加。因此，PNGAL清除与肾脏功能状态密切相关，并在AKI和CKD环境中都是肾脏损伤的敏感标志[15]。