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DNA 损伤修复激酶 DNA-Pk 和 cGAS 协同作用，在胶质母细胞瘤中诱发癌症相关炎症
细胞浆 DNA 在被环鸟苷酸环化酶 (cGAMP) 检测到后会促进炎症反应。有研究表明，cGAS 下调是肿瘤细胞利用的一种免疫逃逸策略。在这里，我们使用了 cGAS 水平无法检测到的胶质母细胞瘤细胞来解决其他 DNA 检测途径是否可以促进促炎信号传导。我们表明 DNA-PK DNA 修复复合物 (i) 驱动不依赖于 cGAS 的 IRF 3 介导的 I 型干扰素反应，以及 (ii) 它的催化活性是 cGAS 依赖的 cGAMP 产生和最佳下游信号传导所必需的。我们进一步表明，DNA-PK 和 cGAS 之间的协同作用有利于趋化因子的表达，这些趋化因子可在胶质母细胞瘤模型中促进肿瘤微环境中的巨噬细胞募集，这一过程会损害早期肿瘤发生，但与胶质母细胞瘤患者的不良预后有关。因此，我们的研究支持 cGAS 依赖性信号是在肿瘤发生过程中获得的，并且应协同分析 cGAS 和 DNA-PK 活性以预测旨在增强肿瘤免疫原性的策略的影响。
主要小头畸形相关蛋白ASPM的神经和非神经学作用
原发性小头畸形（MCPH）是一种神经系统疾病，其特征是脑大小较小，导致许多发育问题，包括智力障碍，运动和语音延迟以及癫痫发作。迄今为止，已经确定了超过30个MCPH引起基因（MCPH）。在这些MCPH中，编码异常的纺锤形样细胞畸形相关蛋白（ASPM）的MCPH5是最常见的突变基因。ASPM调节有丝分裂事件，细胞增殖，复制应激反应，DNA修复和肿瘤发生。 此外，使用数据挖掘方法，我们已经证实，ASPM的高度表达与几种类型的肿瘤的预后不良相关。 在这里，我们总结了ASPM的神经和非神经学功能，并洞悉了其对MCPH和癌症的诊断和治疗的影响。ASPM调节有丝分裂事件，细胞增殖，复制应激反应，DNA修复和肿瘤发生。此外，使用数据挖掘方法，我们已经证实，ASPM的高度表达与几种类型的肿瘤的预后不良相关。在这里，我们总结了ASPM的神经和非神经学功能，并洞悉了其对MCPH和癌症的诊断和治疗的影响。
BRCA1缺乏成熟的CD8+ T淋巴细胞会损害抗肿瘤免疫
BRCA1种系突变的抽象女性大约有80％的终身患乳腺癌的机会。虽然已经对BRCA1的肿瘤抑制剂功能进行了广泛的研究，但尚不清楚非胸细胞细胞中BRCA1缺乏是否也会导致肿瘤发生。在这里，我们报告成熟T淋巴细胞中的小鼠BRCA1敲除（KO）损害了宿主对移植的合成小鼠乳腺肿瘤的抗肿瘤免疫反应。t细胞的产物转移进一步证实了BRCA1 KO对抗肿瘤适应性免疫的CD8 + T细胞中的影响。t细胞特异性的BRCA1 KO小鼠的总CD8 +较少，精疲力尽，细胞毒性减少和记忆肿瘤浸润的T细胞群体减少。与临床前数据一致，与年龄匹配的对照组相比，循环CD8 +淋巴细胞的循环CD8 +淋巴细胞的丰度低。因此，我们的发现支持以下观点：自适应免疫中的BRCA1缺乏可能有助于BRCA1相关的肿瘤发生。我们还建议预防自适应免疫力可以降低高危妇女的癌症发生率。
患者特定的信号网络布尔模型......
摘要 前列腺癌是全球男性中第二大癌症。为了更好地了解肿瘤发生机制和可能的治疗反应，我们开发了一个前列腺癌数学模型，该模型考虑了已知失调的主要信号通路。我们将这个布尔模型个性化为分子数据，以反映癌症患者对干扰的异质性和特异性反应。总共使用了 488 个前列腺样本来构建患者特定模型，并与可用的临床数据进行比较。此外，还建立了八个前列腺细胞系特定模型，以使用几种药物的剂量反应数据验证我们的方法。在不同生长条件下，在这些模型中测试了单一药物和联合药物的效果。我们在一种细胞系特定模型中确定了 15 个可操作的干预点，该模型的失活会阻碍肿瘤发生。为了验证这些结果，我们测试了五个假定靶标的九种小分子抑制剂，发现对其中四个具有剂量依赖性作用，特别是那些针对 HSP90 和 PI3K 的抑制剂。这些结果突出了我们的个性化布尔模型的预测能力，并说明了它们如何用于精准肿瘤学。
针对LIMD1缺陷的非小细胞肺癌亚型的靶向疗法
肺部肿瘤发生的早期事件是抑制肿瘤基因LIMD1（包含1的LIM结构域）的丧失；这编码了支架蛋白，该蛋白质通过多种不同机制抑制肿瘤发生。在LIMD1中，约有45％的非小细胞肺癌（NSCLC）有效，但在临床前和临床研究中，这种NSCLC的亚型被忽略了。由于缺乏“可吸毒”目标，因此很难在这些LIMD1功能丧失患者中定义的治疗靶标，因此需要替代方法。为此，我们进行了第一个重新利用筛选，以识别NSCLC细胞中赋予合成致死性并损失合成致死性的化合物。PF-477736被证明可以通过抑制多种激酶在体外有选择地靶向LIMD1的细胞，从而通过凋亡诱导细胞死亡。此外，PF-477736在皮下异种移植模型中有效治疗LIMD1 - / - 肿瘤，在LIMD1 + / +细胞中没有显着作用。我们已经确定了一种具有显着的临床前表征的新型药物工具，该工具是探索和定义LIMD1脱氧癌的绝佳候选者，是一个新的批判性未满足需求的新治疗亚组。
miRNA-146A-免疫和疾病的关键参与者
摘要：miRNA-146A是一种单链的非编码RNA分子，已成为许多病理条件的宝贵诊断和预后生物标志物。它的主要功能在于调节先天免疫系统的炎症过程，造血性，过敏反应和其他关键方面。几项研究表明，miRNA-146A中的多态性会影响各种人类疾病的发病机理，包括自身免疫性疾病和癌症。miRNA-146A发挥其作用的关键机制之一是控制涉及关键途径的某些蛋白质的表达。它可以调节白介素-1受体相关激酶，IRAK1，IRAK2衔接蛋白和肿瘤坏死因子（TNF）靶向蛋白受体6的活性，该因子是TNF信号通路的调节剂。此外，miRNA-146A通过多种信号通路（例如TNF，NF-κB和MEK-1/2）以及JNK-1/2影响基因表达。已经进行了研究以确定miRNA-146A对癌症发病机理的影响，揭示了其参与干细胞的合成，这有助于肿瘤发生。在这篇综述中，我们着重于最近的发现，这些发现强调了miRNA-146A在调节各种防御机制和肿瘤发生中所扮演的重要作用。本评论文章的目的是系统地检查miRNA-146A对涉及肿瘤病理学，免疫系统发育和对治疗的相应反应的信号通路的控制的影响。
线粒体质量控制基因的破坏促进了凋亡刺激后caspase耐药细胞的存活
在经历细胞内凋亡的细胞中，线粒体外膜通透性（MOMP）通常标志着细胞死亡过程中不可逆的一步。然而，在某些情况下，被处理的细胞的亚群可以表现出一个余生的反应，称为“少数MOMP。”在这种现象中，尽管caspase激活水平较低，并且随后受到核酸内切酶caspase激活的DNase（DNA片段化因子亚基β>因此，这些细胞会经历DNA损伤，从而增加了肿瘤发生的可能性。但是，对少数MOMP响应知之甚少。发现影响单个细胞中MOMP反应的基因，我们构成了基于成像的表型siRNA筛选。我们鉴定了多个候选基因，其下调增加了单个细胞内MOMP的异质性，其中是与线粒体动力学和线粒体有关的基因，该基因参与了线粒体质量控制（MQC）系统。此外，为了测试功能性MQC对于降低少数MOMP的频率很重要的假设，我们开发了一种测量caspase参与细胞的固定生存的测定法。我们发现，在各种MQC基因中表现出的细胞确实很容易出现在成型后生存。我们的数据突出了蛋白质与线粒体动力学和线粒体中有关的重要作用，在防止凋亡失调和肿瘤发生中。
乳酸乳酸乳酸Hkyull 10抑制结直肠肿瘤，并通过其产生的α-甘露糖苷酶恢复肠道菌群
抽象的客观益生菌乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸菌可为人类带来健康益处。在这里，我们旨在研究乳酸乳杆菌在结直肠癌（CRC）中的作用。在CRC（n = 489）和健康个体（n = 536）的患者中评估了乳酸乳杆菌丰度。L.乳酸乳杆菌。在转基因APC最小小鼠和致癌物诱导的CRC小鼠中评估了乳酸乳杆菌对CRC肿瘤发生的影响。粪便微生物群是通过元基因组测序来介绍的。候选蛋白的特征是通过纳米液相色谱 - 质量光谱法。在人CRC细胞，患者衍生的类器官和异种移植小鼠中研究了乳酸乳杆菌调节培养基（Hkyull 10 -CM）和功能蛋白的生物学功能。CRC患者的粪便乳酸乳乳杆菌的粪便耗尽。从人的粪便中分离出一种新的乳酸乳杆菌菌株，并被命名为Hkyull 10。hkyull 10补充抑制了APC最小/+小鼠中的CRC肿瘤发生，并且在用致癌物诱导的CRC的小鼠中证实了这种肿瘤抑制作用。菌群分析显示，益生菌富集在Hkyull 10治疗的小鼠中，包括乳杆菌。Hkyull 10 -CM显着消除了人CRC细胞和患者衍生的类器官的生长。这种保护作用归因于Hkyull 10分泌的蛋白质，我们确定α-甘露糖苷酶是功能蛋白。结论Hkyull 10通过恢复肠道菌群和分泌功能性蛋白α-甘露糖苷酶来抑制小鼠中的CRC肿瘤发生。在人CRC细胞和类器官中证明了α-甘露糖苷酶的抗肿瘤效应，其补充显着降低了异种移植小鼠的肿瘤生长。Hkyull 10给药可以作为针对CRC的预防措施。
有效的血脑屏障突变突变体IDH1抑制剂可在患者来源的正常异常转移模型中抑制使用IDH1突变的胶质母细胞瘤的生长
神经胶质瘤根据组织病的标准分类为WHO级I级I-IV。尽管I级肿瘤是良性的，但II级和III级肿瘤是恶性的，并且可以发展为最高级。即使在多模式治疗（包括手术，放疗和辅助化疗）（1-3）的多模式治疗后，IV级肿瘤（GBMS）的中位生存期也仅约16个月（1-3）。因此，迫切需要新型靶向疗法的开发。杂合突变，包括急性髓性白血病（AML），血管免疫细胞淋巴瘤，软骨瘤和胆管癌（4-7）。这些突变也发生在大部分II级–III级星形胶质细胞瘤和少突endrogliomas（53 - 83％）和次级GBM（54％；参考文献。8，9）。IDH1 ARG132（R132）密码子中的错义突变引起单个氨基酸取代，最常见于组氨酸（H），也是半胱氨酸（C），丝氨酸（S），甘氨酸（G），Leucine（k），lecine（k）和Isolecoine（I）。在神经胶质瘤中，最常见的突变是IDH1R132H，该突变约为所有IDH突变的90％，而很少检测到IDH2突变，与AML不同（4.4％；参考；参考。1，9）。野生型IDH是使用nADPÞ将异晶酸酯转换为-Ketogoglutarate（A -kg）的酶，而IDH1和IDH2分别位于细胞质和线粒体中。突变体IDH催化A-kg转换为oncometabolite 2-羟基谷物酸盐（2-HG;ref。11 - 16）。 在临床前广泛分析了突变体IDH在肿瘤发生中的作用11 - 16）。在临床前广泛分析了突变体IDH在肿瘤发生中的作用10），竞争性地抑制-kg - 依赖性双氧酶，包括表观遗传调节剂（十个易位和组蛋白脱甲基酶）等（EGL九种同源物和胶原蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白酶和胶原蛋白4-羟基酶；参考；参考。2-Hg的抑制作用导致CpG岛和组蛋白甲基化的异常DNA甲基化（11-13，17）以及缺氧诱导因子1 A的稳定，从而促进了肿瘤发生（18）。
轴突引导提示SEMA3A促进了基底样PDAC
抽象的客观益生菌乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸菌可为人类带来健康益处。在这里，我们旨在研究乳酸乳杆菌在结直肠癌（CRC）中的作用。在CRC（n = 489）和健康个体（n = 536）的患者中评估了乳酸乳杆菌丰度。L.乳酸乳杆菌。在转基因APC最小小鼠和致癌物诱导的CRC小鼠中评估了乳酸乳杆菌对CRC肿瘤发生的影响。粪便微生物群是通过元基因组测序来介绍的。候选蛋白的特征是通过纳米液相色谱 - 质量光谱法。在人CRC细胞，患者衍生的类器官和异种移植小鼠中研究了乳酸乳杆菌调节培养基（Hkyull 10 -CM）和功能蛋白的生物学功能。CRC患者的粪便乳酸乳乳杆菌的粪便耗尽。从人的粪便中分离出一种新的乳酸乳杆菌菌株，并被命名为Hkyull 10。hkyull 10补充抑制了APC最小/+小鼠中的CRC肿瘤发生，并且在用致癌物诱导的CRC的小鼠中证实了这种肿瘤抑制作用。菌群分析显示，益生菌富集在Hkyull 10治疗的小鼠中，包括乳杆菌。Hkyull 10 -CM显着消除了人CRC细胞和患者衍生的类器官的生长。这种保护作用归因于Hkyull 10分泌的蛋白质，我们确定α-甘露糖苷酶是功能蛋白。结论Hkyull 10通过恢复肠道菌群和分泌功能性蛋白α-甘露糖苷酶来抑制小鼠中的CRC肿瘤发生。在人CRC细胞和类器官中证明了α-甘露糖苷酶的抗肿瘤效应，其补充显着降低了异种移植小鼠的肿瘤生长。Hkyull 10给药可以作为针对CRC的预防措施。