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靶向AMPK信号通路的天然产物治疗糖尿病及其并发症
糖尿病 (DM) 是最常见的慢性代谢疾病之一，其主要特征是血糖水平持续升高。这种情况通常源于胰岛素分泌不足或胰岛素本身的功能缺陷。临床上，糖尿病主要分为 1 型糖尿病 (T1DM) 和 2 型糖尿病 (T2DM)，其中 T2DM 占所有确诊病例的近 90%。值得注意的是，近几十年来，全球 T2DM 发病率急剧上升。腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 信号通路在调节细胞能量代谢方面至关重要，使其成为糖尿病及其相关并发症的重要治疗靶点。天然产物具有来源多样、生物活性多方面和相对安全的特点，在调节 AMPK 通路方面具有相当大的前景。这篇综述文章探讨了针对 AMPK 信号通路的天然产物研究进展，旨在为创新抗糖尿病疗法的开发提供信息。
使用通用供体
图1。通过MESC中的刺激诱导的插入诱变。（a）击球策略的示意图。通过Cas9 RNP的hit-trap供体和基因组的同时裂解会导致靶向捕获。 整合后，基因陷阱盒会导致靶基因启动子的截短蛋白和GFP的表达。 选择盒子由组成型SV40启动子表达紫霉素的抗性基因。 ATS序列：GGTATGTCGGGAACCTCTCCAGG; SA，剪接受体； IRES，内部核糖体入口网站； PA，聚腺苷酸信号。 （b）在杀击球中选择呼吸霉素后MESC克隆的代表性微观图像。 红色箭头分别指示凋亡克隆（顶部），GFP-生存的克隆（中间）和GFP阳性幸存的克隆（底部）。 比例尺，50 µm。 （c）GFP阳性克隆的PCR基因分型证实了HPRT基因座的hit-trap供体的正确整合。 5 /3J，5' /3'交界处。 （d，e）针对HPRT基因座（TH1-1，TH2-4和TH3-5）的hit-trap克隆的Western印迹和QPCR分析，并用微管蛋白作为负载对照。 错误条显示了S.D. 来自三个技术重复。 使用学生的未配对t检验来计算显着性：** p <0.01。通过Cas9 RNP的hit-trap供体和基因组的同时裂解会导致靶向捕获。整合后，基因陷阱盒会导致靶基因启动子的截短蛋白和GFP的表达。选择盒子由组成型SV40启动子表达紫霉素的抗性基因。ATS序列：GGTATGTCGGGAACCTCTCCAGG; SA，剪接受体； IRES，内部核糖体入口网站； PA，聚腺苷酸信号。（b）在杀击球中选择呼吸霉素后MESC克隆的代表性微观图像。红色箭头分别指示凋亡克隆（顶部），GFP-生存的克隆（中间）和GFP阳性幸存的克隆（底部）。比例尺，50 µm。（c）GFP阳性克隆的PCR基因分型证实了HPRT基因座的hit-trap供体的正确整合。5 /3J，5' /3'交界处。（d，e）针对HPRT基因座（TH1-1，TH2-4和TH3-5）的hit-trap克隆的Western印迹和QPCR分析，并用微管蛋白作为负载对照。错误条显示了S.D.来自三个技术重复。使用学生的未配对t检验来计算显着性：** p <0.01。
锌有机金属骨架疫苗控制......
肿瘤细胞外基质（ECM）不仅构成T细胞浸润的物理屏障，而且调控多种免疫抑制途径，是免疫治疗失败的重要原因。环鸟苷酸-腺苷酸合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路在激活CD8+T细胞、维持CD8+T细胞干性和增强抗肿瘤效果中起关键作用。本文报道了一种通过自组装制备的锌有机金属骨架疫苗（ZPM@OVA-CpG），该疫苗在酸性条件下实现Zn2+在树突状细胞（DC）溶酶体和肿瘤微环境中的定点释放。该疫苗主动靶向DC，显著增强cGAS-STING信号，促进DC成熟和抗原交叉呈递，诱导CD8+T细胞的强烈活化。同时，疫苗到达肿瘤部位，释放Zn 2+，显著上调基质金属蛋白酶2活性，降解肿瘤ECM多种胶原成分，有效缓解免疫抑制，显著增强CD8+T细胞的肿瘤浸润和杀伤作用。ZPM@OVA-CpG疫苗不仅解决了抗原递送效率低和CD8+T细胞活化能力弱的难题，而且首次实现了疫苗对肿瘤ECM的降解，为研发高效的新型肿瘤疫苗提供了良好的治疗平台。
微生物种群ATP与柴油燃料微观中的定量PCR生物毛之间的关系
访问微生物学是一个开放的研究平台。可以通过本文的在线版本找到预印刷，同行评审报告和编辑决策。2023年8月29日收到； 2024年5月14日接受；于2024年7月4日发布作者隶属关系：1个生物端里控制Associates，Inc。，PO Box 3659，普林斯顿，NJ 08540-3659，美国； 2 Luminultra Technologies Ltd，皇家路819号，B楼建筑物，弗雷德里克顿，NB E3G 6M1，加拿大。*通信：Frederick J. Passman，PassCapt@live。com关键字：ATP;生物负责；柴油机;燃料; qpcr。缩写：AEC，腺苷酸能电荷；方差分析，变异分析； ATP，三磷酸腺苷； [CATP]，细胞ATP浓度； CN，C碳; N-分子中的碳原子数量；简历，方差系数； GC，基因副本； LOD，检测极限； OTU，运营分类单元； PCR，聚合酶链反应； QPCR，定量PCR； RLU，相对光单元； [TATP]，总ATP浓度； TF，全真菌； TP，原核生物。本文的在线版本可以使用五个补充表。000695.V4©2024作者
二甲双胍和抗癌作用：系统洞察其治疗潜力
随着时间的推移，二甲双胍在治疗肥胖等其他疑难病症方面的优势逐渐显现。二甲双胍发挥抗癌作用的主要机制是通过抑制线粒体呼吸链中的复合物 I，激活腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径 [14- 16]。另一方面，临床前试验的良好成功与临床研究中不明确的表现形成了鲜明的对比。此外，已经证明二甲双胍可以使肿瘤抑制基因 PTEN 杂合小鼠的肿瘤生长减少 25%，PTEN 会导致多种器官中出现肿瘤 [17]。然而，本研究中使用的二甲双胍剂量是临床环境中典型剂量的 10 倍以上。事实上，这些试验中有很多都是使用超药理剂量的二甲双胍进行的，导致血浆中二甲双胍的浓度比人类所能达到的浓度高出 10 到 100 倍。因此，这些研究得出的结论不可能对人类产生同样的影响 [18, 19]。
果蝇 Nab2 RNA 结合蛋白抑制 m6A...
摘要 果蝇多聚腺苷酸 RNA 结合蛋白 Nab2 与一种因遗传性智力障碍而丢失的人类蛋白质同源，它通过一组基本上未定义的靶 RNA 控制成年运动、轴突投射、树突树枝化和记忆。在本文中，我们展示了 Nab2 在调节头部转录组中约 150 个外显子/内含子的剪接方面的特殊作用，并重点研究了在雌性神经元中富集的性别决定因子 Sex-lethal ( Sxl ) 中雄性特异性外显子的保留。先前的研究表明，这种剪接事件在雌性中受 Mettl3 复合物对 N6-甲基腺苷 (m 6 A) 的修饰调控。在分子水平上，Nab2 与神经元中的 Sxl 前 mRNA 结合并限制特定位点的 Sxl m 6 A 甲基化。同时，降低 Mettl3、Mettl3 复合物成分或 m 6 A 读取器 Ythdc1 的表达可挽救 Nab2 果蝇的突变表型。总体而言，这些数据表明 Nab2 是 m 6 A 甲基化的抑制剂，并意味着神经组织中 Nab2 和 Mettl3 调节的 RNA 之间存在显著重叠。
细胞融合增强间充质肿瘤杂交细胞的能量代谢以维持其增殖和侵袭
背景：细胞间融合正在成为各种癌症类型转移过程的关键要素。我们最近发现，由恶性前期（IMR90 E6E7，即 E6E7）和恶性（IMR90 E6E7 RST，即 RST）间充质细胞自发融合而产生的杂交体重现了人类未分化多形性肉瘤 (UPS) 的主要特征，具有高度重排的基因组和增强的扩散能力。为了更好地描述这些杂交体的内在特性，我们在此研究了它们与亲本相比的代谢能量特征。结果：我们的研究结果表明，杂交体具有类似瓦尔堡的代谢，就像它们的 RST 对应物一样。然而，杂交体表现出更大的代谢活性，增强了糖酵解以增殖。有趣的是，通过使用 5-氨基咪唑-4-羧酰胺-1- β -D-呋喃核苷 (AICAR)（一种 5 ′-腺苷酸 (AMP) 活化蛋白激酶 (AMPK) 的激活剂）改变代谢环境条件，特异性地降低了杂交瘤的生长，并且还消除了表现出增强糖酵解的杂交瘤的侵袭能力。此外，AICAR 可有效阻断与人类 UPS 细胞系侵袭性相关的肿瘤特征。
paras：非核糖体肽合成酶的底物特异性的高准确机器学习
非核糖体肽是化学和功能多样的天然产物，具有重要的医学和农业应用。细菌和真菌基因组包含数千种非知名功能的非核糖体肽生物合成基因簇（BGC），为肽发现提供了有希望的资源。可以通过预测非透射体肽合成酶（NRPSS）中腺苷酸（a）结构域的底物（a）结构域来推断这种肽的核心结构特征。但是，现有的域预测方法依赖于有限的数据集，并且经常与选择大型基材或较少研究的域中的域斗争。在这里，我们系统地策划和计算分析了3,254个域，并介绍了两个新的高准确性特异性预测指标，Paras和Parasect。通过应用PARAS鉴定出具有异常高的L- tryptophan特异性的一种新型域，并且在相应的NRP上进行完整的蛋白质质谱法表明它可以指导链霉菌物种中与色氨酸肽相关的代谢产物的产生。在一起，这些技术将加速新型NRPS及其代谢产物的表征。Paras和Parasect可在https://paras.bioinformatics.nl上找到。
人类 T 细胞采用保守的 AU-
持久的 CD8 + T 细胞反应对于抵抗感染和肿瘤至关重要。促炎细胞因子 IFN- γ 是其中的关键效应分子。我们最近发现，在小鼠 T 细胞中，IFN- γ 的产生受到位于 Ifng mRNA 分子 3′ 非翻译区 (UTR) 的腺苷酸尿苷酸富集元素 (ARE) 的严格调控。ARE 的缺失导致活化 T 细胞中细胞因子产生时间延长，并增强抗肿瘤 T 细胞反应。在这里，我们研究了这些发现是否可以转化为原代人类 T 细胞。利用 CRISPR-Cas9 技术，我们从外周血来源的人类 T 细胞中的 IFNG 3′ UTR 中删除了 ARE 区域。ARE 的缺失使 T 细胞中的 IFNG mRNA 稳定，并支持更高比例的 IFN- γ 蛋白产生 T 细胞。重要的是，将 MART-1 T 细胞受体工程与 ARE-Del 基因编辑相结合表明，这也适用于抗原特异性激活 T 细胞。MART-1 特异性 ARE-Del T 细胞在响应表达 MART-1 的肿瘤细胞时，产生 IFN-γ 的 T 细胞百分比更高。综合起来，我们的研究表明，ARE 介导的转录后调控在小鼠和人类 T 细胞之间是保守的。此外，生成抗原特异性 ARE-Del T 细胞是可行的，这一特征可能用于治疗目的。
自适应景观平坦化允许设计两种酶：底物结合和催化能力
设计酶具有基础和技术意义。实验定向进化仍然有很大的局限性，计算方法是一条补充途径。设计的酶应满足多个标准：稳定性、底物结合、过渡态结合。这种多目标设计在计算上具有挑战性。最近的两项研究使用自适应重要性抽样蒙特卡罗重新设计蛋白质以进行配体结合。通过首先平坦化载脂蛋白的能量景观，他们获得了结合状态的正设计和非结合状态的负设计。我们现在已将该方法扩展到设计一种酶以进行特定的过渡态结合，即其催化能力。我们考虑了甲硫氨酰-tRNA 合成酶 (MetRS)，它将甲硫氨酸 (Met) 附着到其同源 tRNA 上，从而建立密码子身份。此前，MetRS 和其他合成酶已通过实验定向进化重新设计，以接受非规范氨基酸作为底物，从而导致遗传密码扩展。在这里，我们通过计算重新设计了 MetRS，使其能够结合多种配体：Met 类似物叠氮亮氨酸、甲硫氨酰腺苷酸 (MetAMP) 以及形成 MetAMP 生成过渡态的活化配体。通过设计计算恢复了已知具有叠氮亮氨酸活性的酶突变体，并对预测结合 MetAMP 的 17 种突变体进行了实验表征，发现它们均具有活性。预测具有低活化自由能的突变体在 MetAMP 生成中被发现具有活性，并且预测的反应速率与实验值非常吻合。我们建议本方法应成为计算酶设计的范例。