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World File Search System腺苷酸
HPV阴性宫颈癌
虽然目前的急性白血病治疗方案可以显着改善患者的生存，但仍有改善的余地。由于其在细胞分化，细胞存活和凋亡信号传导中的作用，环状AMP（CAMP）途径的调节为血液恶性肿瘤提供了有意义的靶标。几项研究表明，与急性白血病患者相关的各种凋亡因子的培养基cAMP活性或与cAMP途径相关的各种凋亡因子的下调相关的基因表达谱图显而易见。以前增加了白血病细胞内营地的工作，重点是使用cAMP类似物，通过跨膜相关的腺苷酸循环酶刺激cAMP产生，或通过抑制磷酸二酯酶活性来减少营地降解。但是，通过ATP结合盒（ABC）转运蛋白靶向环状核苷酸外排是一种未开发的方法，用于调节细胞内环状核苷酸水平。初步研究表明，抑制营地的抑制可以刺激白血病细胞分化，细胞生长停滞和凋亡，这表明靶向营地的靶向营地可能对未来的治疗发育显示出希望。此外，抑制环状核苷酸转运蛋白活性也可能通过减少恶性细胞中细胞外促生存信号传导来造成多种抗癌益处。因此，可能存在一些用于靶向环状核苷酸转运蛋白的药物重新利用的机会。
用睡眠宏映射神经发育
睡眠持续时间和时机以及相应的脑电图活动反映了大脑的变化，这些变化支持认知和行为成熟，并可能为跟踪典型和非典型神经发育提供实际标记。为了建立和评估一个基于睡眠的大脑成熟度定量指标，我们使用了整夜的多聚会学数据，最初来自两个大型国家睡眠研究资源样本，跨越了儿童和青春期（总n = 4,013，年龄为2.5至17.5岁） （NCH）睡眠数据库，一个儿科睡眠诊所队列。在没有神经发育障碍的儿童（NDD）中，源自脑电图（EEG）的睡眠指标（EEG）在整个数据集中始终显示出与年龄相关的强大变化。在非比型眼运动（NREM）睡眠期间，纺锤体和缓慢的振荡进一步表现出特征性的发育模式，其发生率，时间耦合和形态。基于NCH中的这些指标，我们构建了一个模型来预测个人的年代年龄。模型以高精度执行（在持有的NCH样品中r = 0.93，在第二个独立复制样本中r = 0.85 - 小儿腺苷酸切除术试验（PATS））。总体而言，我们的结果表明睡眠体系结构为表征大脑成熟的敏感窗口提供了敏感的窗口，这表明了可扩展的，客观的基于睡眠的生物标志物来测量神经发育。基于EEG的年龄预测反映了临床上有意义的神经发育差异；例如，NDD儿童在预测的年龄中显示出更大的变异性，与年龄相匹配的非NDD儿童相比，患有唐氏综合症或智障儿童的大脑年龄预测（分别比其年代年龄少2.1和0.8岁）明显年轻。
两种冠状病毒病‐19重组
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 因其高致病性和侵袭性而对全球构成威胁，在过去 2 年中已导致全球数百万人死亡。时至今日，冠状病毒病 (COVID-19) 大流行仍在威胁生命并引起全球严重担忧。冠状病毒是球形的有包膜病毒，其基因组由约 30 kb 的单链正义 RNA (+ssRNA) 组成，具有 5' 帽和 3' 聚腺苷酸尾巴。典型 CoV 的基因组包含六个或更多开放阅读框 (ORF)。第一个 ORF（ORF1a/b）覆盖整个基因组的约 66%，编码 16 种非结构蛋白（nsp1 – 16），主要参与病毒复制。其余 ORF 覆盖 3' 末端附近基因组的三分之一，编码刺突 (S)、膜 (M)、包膜 (E) 和核衣壳 (N) 蛋白，这些蛋白是病毒形成及其传染性所必需的主要结构蛋白。1 S 糖蛋白的同源三聚体在病毒表面形成刺突，并负责与宿主细胞受体结合。病毒的高传染性是由于这种蛋白质对血管紧张素转换酶 2 (ACE-2) 受体具有高亲和力。2 M 蛋白含有三个跨膜结构域并覆盖核衣壳，形成病毒体的形状并支持膜曲率。E 蛋白参与病毒聚集和释放，也参与病毒致病机制。N 蛋白有两个与病毒基因组结合的结构域，它还能抵消干扰素 (INF) 的抗病毒作用。3
超热活性 Cas9 编辑工具揭示了独特的亚砷酸甲基转移酶在嗜热菌 HB27 抗砷系统中的作用
摘要 从细菌到人类，许多生物体都存在砷解毒系统。在之前的研究中，我们在嗜热菌 Thermus thermophilus HB27 ( Tt SmtB ) 中发现了一个砷反应转录调节因子。在这里，我们更详细地描述了嗜热菌的砷抗性系统。我们采用基于 Tt SmtB 的下拉分析，对用砷酸盐和亚砷酸盐处理的培养物的蛋白质提取物进行研究，以获得 S -腺苷酸-L-蛋氨酸 (SAM) 依赖的亚砷酸盐甲基转移酶 ( Tt ArsM )。进行了体内和体外分析，以阐明砷抗性网络的这一新组成部分及其特殊的催化机制。在大肠杆菌中异源表达 TtarsM 可在中温温度下实现亚砷酸盐解毒。尽管 Tt ArsM 不含有典型的亚砷酸盐结合位点，但纯化的蛋白质确实会催化 SAM 依赖性的亚砷酸盐甲基化，形成单甲基亚砷酸盐 (MMA) 和二甲基亚砷酸盐 (DMA)。此外，体外分析证实了 Tt ArsM 和 Tt SmtB 之间的独特相互作用。接下来，开发了一种高效的基于 ThermoCas9 的基因组编辑工具，以删除嗜热菌基因组上的 Tt ArsM 编码基因，并确认其参与亚砷酸盐解毒系统。最后，用编码稳定化黄色荧光蛋白 (sYFP) 的基因取代嗜热菌 D TtarsM 基因组中的 TtarsX ef flux 泵基因，以创建灵敏的基于基因组的生物报告系统，用于检测砷离子。
NOD2通过靶向AMPK通路抑制肿瘤发生并增加肝细胞癌的化学敏感性
摘要 核苷酸结合寡聚化结构域 2 (NOD2) 是一种公认的先天免疫传感器，可启动针对病原体的强大免疫反应。据报道，许多先天免疫传感器在致癌作用中起着重要作用。然而，NOD2 在癌症中的作用尚不清楚。在这里，我们研究了 NOD2 在肝细胞癌 (HCC) 发展中的作用。我们证明 NOD2 缺乏会促进 N-亚硝基二乙胺 (DEN)/四氯化碳 (CCl 4 ) 诱导的 HCC 小鼠模型和异种移植肿瘤模型中的肝癌发生。体外研究表明，NOD2 充当肿瘤抑制因子并抑制 HCC 细胞的增殖、集落形成和侵袭。临床研究表明，在临床 HCC 组织中 NOD2 表达完全丧失或显著下调，并且 NOD2 表达的丧失与晚期疾病分期显着相关。进一步研究表明，NOD2 通过激活 5′-腺苷酸 (AMP) 活化蛋白激酶 (AMPK) 信号通路发挥其抗肿瘤作用，并且 NOD2 通过激活 AMPK 通路诱导细胞凋亡，显著增强 HCC 细胞对索拉非尼、仑伐替尼和 5-FU 治疗的敏感性。此外，我们还证明 NOD2 通过直接与 AMPK α -LKB1 复合物结合激活 AMPK 通路，从而导致自噬介导的 HCC 细胞凋亡。总之，这项研究表明 NOD2 通过直接激活 AMPK 通路在 HCC 细胞中充当肿瘤抑制因子和化疗调节剂，这表明通过上调 NOD2-AMPK 信号轴来治疗 HCC 是一种潜在的治疗策略。
二氧化碳传感模块调节β-1,3-葡聚糖暴露...
抽象的微生物物种能够与健康个体共存，例如共生真菌白色念珠菌，利用多种策略来逃避我们的免疫防御能力。这些策略包括在其细胞表面掩盖与病原体相关的分子模式（PAMP）的掩盖。我们先前报道说，白色念珠菌会积极降低促炎性PAMPβ-1,3-葡聚糖在其细胞表面的暴露，以响应于与宿主相关的信号（如乳酸和缺氧）。在这里，我们表明白色念珠菌的临床分离株相对于其乳酸和低氧诱导的β-1,3-葡聚糖掩盖了表型变异性。我们利用了这种可变性来识别反应性和无反应性临床分离株。然后，我们对这些分离株进行了RNA测序，以揭示其表达模式表明与乳酸或缺氧诱导的β-1,3-葡聚糖掩模的潜在相关的基因。两个这样的基因的缺失减弱了掩盖：PHO84和NCE103。我们进一步检查了NCE103相关的信号传导，因为先前已显示NCE103编码碳酸酐酶，该碳酸酐酶在低CO 2水平上促进了腺苷酸环酶蛋白激酶A（PKA）信号传导。我们表明，尽管CO 2不会触发白色念珠菌中的β-1,3-葡聚糖掩盖，但SCH9-RCA1-NCE103信号传导模块强烈影响β-1,3-葡聚糖暴露于低氧和乳酸。除了确定控制白色念珠菌中PAMP暴露的新调节模块外，我们的数据还暗示，该模块对于响应于CO 2以外的环境输入的PKA信号很重要。
安大略省的处方：医生的五点更好的医疗保健计划GP专注的实践名称
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猪繁殖与呼吸综合征病毒
猪繁殖与呼吸综合征 (PRRS) 是最重要的猪病之一，造成全球巨大的经济损失。病原体 PRRS 病毒 (PRRSV) 是一种有包膜的单链正义 RNA 病毒，与马动脉炎病毒 (EAV)、小鼠乳酸脱氢酶升高病毒 (LDV) 和猿猴出血热病毒 (SHFV) 一起被归类为动脉炎病毒科、动脉炎病毒属、Variarterivirinae 亚科。其基因组长度约为 15 kb，包含至少 11 个开放阅读框 (ORF)，具有 5' 帽和 3' 多聚腺苷酸尾 (1-3)。约占基因组三分之二的ORF1a和ORF1b编码非结构蛋白（nsp1～12），具有蛋白酶、复制酶和调控宿主细胞基因表达等功能，负责病毒RNA的合成（ 4 ）。基因组3’末端的ORF2～7编码结构蛋白，包括糖蛋白2（GP2）、GP3、GP4、GP5、包膜蛋白（E）、基质蛋白（M）、核衣壳蛋白（N），由一系列亚基因组RNA表达（ 5 ）。由于PRRSV RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）缺乏校对能力，病毒基因组极易发生突变和重组，导致世界范围内出现新的PRRSV分离株（ 6 ）。目前，PRRSV 可分为两个种：PRRSV-1（欧洲基因型，Betaarterivirus suid 1）和 PRRSV-2（北美基因型，Betaarterivirus suid 2）。两个种均表现出很高的遗传多样性，核苷酸序列同一性约为 60%，每个种可进一步分为多个分支、亚株或谱系。在中国，优势毒株为 PRRSV-2，其高致病性变异株的爆发引起养猪业的担忧（7）。PRRSV 感染可导致母猪严重繁殖障碍，并使各年龄段的猪患上呼吸道疾病，并常导致继发性细菌感染（如副猪嗜血杆菌和猪链球菌），临床表现更严重，死亡率更高（8）。
可能限制自杀的药物作用机理
Baldessarini博士：跨药物的比较误学研究有多有价值，这些药物显然可能影响或可能不会影响双相疾病中的行为？锂和阀门可能是情绪稳定作用的两个最佳候选者。在这项研究中，卡马西平和苯妥英和其他化合物是否对对比有鲜明的对比？Lenox博士：基础科学研究人员处于临床数据状态的摆布。进行锂，丙戊酸和卡马西平的比较实验室研究时，该研究通常基于以下假设：这些药物在治疗该疾病方面同样有效。基于累积的临床数据，该问题存在固有的问题。我们可以在药理学研究中使用征服，在临床实践中可能无法很好地证明其功效。，我们对卡马齐 - 塞细节的边际研究要比对丙戊酸酸盐的研究多，尤其是自位瓣制造商追求急性躁狂症的指示以来。我们知道卡马西平确实有时起作用，因此我们需要谨慎。制定比较策略很重要，但是最好的临床研究告诉我们哪种药物是最好的。Manji博士：比较药理学研究为我们的生化标记或发现共同靶标时增加了一定的信誉。当这种结构上的类似药物开始影响共同结构时，这种效果似乎并不是偶然的。，但缺乏共同效果不应该灰心。Manji博士：我和我的同事都研究了Carbamaz- Epine。 这个Manji博士：我和我的同事都研究了Carbamaz- Epine。这个一些患者对某些药物有反应，而另一些患者对不同的药物有反应；它们并非以相同的方式工作。仍然，我认为药物策略是我们目前拥有的最好的策略之一。Baldessarini博士：您是否对使用甲状腺核酸和苯苯前甲这样的药物进行了阴性对照进行了任何研究，可能会或可能行不通吗？这种药物会影响腺苷酸环境系统，但我指出的措施对Carba -Mazepine，D-苯丙胺或氯二氮卓氮杂氧化物没有任何影响。我们开始看Lamotrigine和一些较新的药物。古德温博士：五项直接比较研究[Placidi GF，Lenzi A，Lazzerini F等。J Clin Psychiatry 1986; 47：490–494; Watkins SE，Callender K，Thomas DR等。Br J Psychiatry 1987; 150：180-182; Lusznat RM，Murphy DP，Nunn CM。br j Psychiatry 1988; 153：198–204; Bellaire W，Demisch K，Stoll K.心理药理学（Berl）1988; 96（Suppl）：287; Coxhead N，Silverstone T，Cookson J. Acta Psychiatr Scand 1992; 85：114–118] Sugest-Gest，Carbamazepine不如锂有效。
主机的识别和表征...
抽象的正叶病毒是节肢动物传播的单链RNA病毒，导致人类轻度至严重疾病，每年影响数百万的人，目前没有抗病毒药。该病毒属包括诸如tick传播脑炎病毒（TBEV），西尼罗河病毒（WNV）和Zika病毒（ZIKV）等病毒。正常非洲病毒具有自己的病毒蛋白，但是与其他病毒一样，它们也招募并利用几种细胞蛋白来实现其生命周期。尽管已经确定或表征了其中一些宿主因素，但其中大多数仍然不知道。在本文中，我使用了不同的工具来识别和表征与正常非病毒感染有关的新型蛋白质。了解细胞蛋白在病毒生命周期中的功能对于理解病毒的疾病机制和开发针对这些病毒的抗病毒药物很重要。在第一部分中，我们实施了蛋白质组学噬菌体显示（PROP -PD），以识别病毒和细胞蛋白之间的短线性基序（Slim）相互作用，并且该方法鉴定出多腺苷酸 - 结合蛋白1（PABP1）是许多RNA病毒的促病毒因子。在本文的第二部分中，我们通过执行抗坏血酸酯过氧化物酶（APEX）2屏幕来鉴定在TBEV NS4B附近发现的蛋白质，从而鉴定了参与TBEV感染的蛋白质。使用这种方法，我们确定了包含3（ACBD3）的酰基-COA结合域。通过修改内质网（ER）和Golgi之间的贩运，在TBEV和Langat病毒（LGTV）感染中影响病毒复制和组装的TBEV NS4B紧邻近距离发现。在论文的第三部分中，我们探讨了核孔蛋白（NUPS）在正叶病毒感染中的作用。nups是核孔复合物的基础，它是负责RNA和蛋白质在细胞核和细胞质之间运输的复合物。通过实施各种不同的分子生物学技术，我们确定NUP153和NUP98在病毒生命周期中至关重要。我们观察到，在正叶病毒感染期间，NUP153和NUP98在核中上调并从核区域募集到结合病毒RNA（VRNA）的胞质区域。我们发现NUP153调节病毒翻译，而NUP98对于病毒复制很重要，显示了该蛋白质家族在正佛病毒感染中的重要性和不同功能。此外，在本论文中，我们还评估了肽的使用来阻止这些特定的病毒宿主蛋白相互作用作为潜在的抗病毒药。我们表明，针对PABP1和NUP98的肽靶向和结合对几个正叶韦病毒是抗病毒活性的。在一起，本文中提出的发现使人们对病毒生命周期所需的特定宿主因素有了更好的了解。这些知识可用于新抗病毒药的发展。