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World File Search System致死
诱导合成致死，选择性靶向治疗急性髓系
预印本（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此版本的版权所有者于 2022 年 2 月 20 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.02.18.479480 doi：bioRxiv 预印本
挽救小鼠基因破坏引起的致死表型：新策略综述
生成 KO 动物使观察整个生物体基因被破坏时的情况成为可能，并能解答各种疾病的起源和发展过程。虽然经过漫长的历程才开发出现在易于生成的模型，但如今这些动物模型的生成效率已经足够高。生成 KO 小鼠的最初两种方法是基因捕获（Gossler 等人，1989 年）和基因打靶（Mansour 等人，1988 年）。这两种方法都需要胚胎干细胞 (ESC)，产生的是嵌合小鼠，既不经济也不省时。转座子系统也是破坏小鼠基因的实用工具（Dupuy 等人，2001 年），然而，基于转座子的方法后来被证明在创建转基因动物方面非常有效（Garrels 等人，2011 年，Katter 等人，2013 年）。位点特异性核酸内切酶、TALEN、ZFN 和 CRISPR/Cas9 是基因编辑工具箱的最新成员。TALEN 和 ZFN 需要工程蛋白，而 CRISPR/Cas9 是 RNA 引导的。CRISPR/Cas9 基因编辑需要 Cas9 mRNA 或蛋白和单向导 RNA (sgRNA)，后者由反式激活 RNA 和 CRISPR RNA 组成。上述所有核酸内切酶都会在基因组中诱导位点特异性双链断裂 (DSB)，这通常是
DEAD/H-box 解旋酶的合成致死相互作用作为癌症治疗的靶点
DEAD/H-box 解旋酶几乎参与了 RNA 代谢的各个方面，包括转录、前 mRNA 剪接、核糖体生物合成、核输出、翻译起始、RNA 降解和 mRNA 编辑。大多数解旋酶在各种癌症中上调，其中一些突变与多种恶性肿瘤有关。最近，合成致死 (SL) 和合成剂量致死 (SDL) 方法正在成为癌症研究的主要领域，其中利用癌症相关基因的遗传相互作用作为治疗靶点。几种 DEAD/H-box 解旋酶，包括 DDX3、DDX9 (Dbp9)、DDX10 (Dbp4)、DDX11 (ChlR1) 和 DDX41 (Sacy-1)，已在人类和不同模型生物中进行了 SL 分析。是否可以利用 SDL 来识别 DEAD/H-box 解旋酶过表达癌症中的可用药物靶点仍有待探索。在本综述中，我们分析了多种癌症类型中 DEAD/H-box 解旋酶子集的基因表达数据，并讨论了如何利用它们的 SL/SDL 相互作用进行治疗。除了讨论针对 DEAD/H-box 解旋酶的药物发现中的一些挑战外，我们还总结了临床应用的最新进展。
靶向 CRISPR 筛选确定 PRMT5 为具有合成致死组合靶点
未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者（此版本于 2020 年 5 月 26 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.05.25.112896 doi：bioRxiv preprint
调控油菜 PSII 修复循环的致死基因 BnaC06.FtsH1 的精细定位与鉴定
摘要：光系统Ⅱ是叶绿体的重要组成部分，其修复过程对缓解光抑制至关重要，对提高植物的抗逆性和光合效率具有重要意义。致死基因被广泛应用于基因编辑的效率检测和方法改进。本研究在油菜中发现了一个自然发生的致死突变体7-521Y，该突变体子叶黄化，受双隐性基因cyd1和cyd2控制。通过全基因组重测序和图位克隆相结合的方法，利用15 167个黄化个体将CYD1精细定位到29 kb的基因组区域上。通过对转基因进行共遗传分析和功能验证，确定BnaC06.FtsH1为目的基因；它编码一个丝状温度敏感蛋白H 1 (FtsH1)水解酶，能够降解拟南芥中受损的PSII D1。BnaC06.FtsH1在甘蓝型油菜的子叶、叶片和花中表达量较高，且定位于叶绿体中。此外，在7-521Y中，FtsH上游调控基因EngA的表达上调，D1的表达下调。FtsH1和FtsH5的双突变体在甘蓝型油菜中是致死的。通过系统发育分析发现，在芸苔属植物中FtsH5的丢失，剩下的FtsH1是PSII修复周期所必需的。CYD2可能是甘蓝型油菜A07染色体上FtsH1的同源基因。我们的研究为致死突变体提供了新的见解，其发现可能有助于提高油菜 PSII 修复周期的效率和生物量积累。
两种线粒体 DNA 多态性调节心磷脂结合并导致合成致死
遗传筛选已广泛用于探测核基因之间的相互作用及其对表型的影响。然而，由于缺乏工具来绘制负责的多态性，探测线粒体基因与其表型结果之间的相互作用尚未成为可能。在这里，使用我们之前在果蝇中建立的工具包，我们分离了 300 多个重组线粒体基因组，并绘制了细胞色素 c 氧化酶 III 残基 109（CoIII 109）处自然发生的多态性，这完全挽救了与细胞色素 c 氧化酶 I（CoI T300I）点突变相关的致死性和其他缺陷。通过脂质组学分析、生化测定和表型分析，我们发现 CoIII 109 多态性调节心磷脂结合以防止由 CoI T300I 突变引起的复合物 IV 不稳定性。这项研究证明了在动物线粒体 DNA 中进行遗传相互作用筛选的可行性。它揭示了与线粒体 DNA 相关的疾病的潜在复杂的基因组内相互作用以及它们如何影响疾病的表现。
MDM2 扩增或过表达的尿路上皮癌患者的致死临床结果以及化疗和免疫治疗耐药性
摘要 背景 E3 泛素连接酶鼠双微体 2 (MDM2) 结合 p53 转录激活结构域并作为 TP53 通路的强效抑制剂，TP53 通路是尿路上皮癌 (UC) 中三种最关键的致癌通路之一。然而，MDM2 扩增在 UC 中的临床意义及其对肿瘤免疫背景的影响仍不清楚。 方法 本研究分析了来自两个当地队列（ZSHS 队列和 FUSCC 队列）的 240 名具有匹配临床注释的 UC 患者。我们通过免疫组织化学分析和靶向测序评估了 MDM2 状态与临床结果、治疗效果和免疫学特征之间的相关性。此外，来自五个独立外部队列的 2264 个 UC 样本（包含基因组、转录组和临床数据）用于验证。结果 MDM2 扩增 (MDM2 Amp) 或蛋白质过表达 (MDM2 OE) 与 UC 患者总体生存率较低 (ZSHS 队列，Log-rank p<0.001；FUSCC 队列，Log-rank p=0.030) 和对铂类化疗 (ZSHS 队列，Log-rank p<0.001) 以及抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法 (FUSCC 队列，Log-rank p=0.016) 的反应降低有关，无论 TP53/p53 状态如何。MDM2 扩增或过表达进一步与具有去分化形态的高级别 UC 肿瘤相关。此外，MDM2 扩增或过表达的 UC 与免疫逃避结构相关，其特征是三级淋巴结构浸润比例较低、CD8 + T 细胞、IFN-γ + 细胞、GZMB + 细胞丰度较低，以及免疫检查点分子表达降低，包括程序性死亡配体 1 (PD-L1)、程序性死亡-1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4)。结论 MDM2 扩增或过表达定义了一组致命的 UC 患者，无论 TP53 /p53 状态如何，其预后较差，并且对铂类化疗和免疫疗法均有耐药性。这些肿瘤的特点是去分化形态和免疫抑制微环境。准确
STAG1 的脆弱性使 STAG2 缺乏的癌症中黏连蛋白的合成致死率上升
黏连蛋白亚基 STAG2 已成为人类癌症中反复失活的肿瘤抑制因子。最近的研究使用候选方法揭示了 STAG2 与其同源物 STAG1 之间的合成致死相互作用。为了系统地探究 STAG2 缺失下的遗传脆弱性，我们在同源细胞系中进行了全基因组 CRISPR 筛选，并确定 STAG1 是 STAG2 缺陷细胞中最突出和最具选择性的依赖性。使用可诱导的降解系统，我们表明 STAG1 蛋白的化学遗传降解会导致 STAG2 缺陷细胞中姐妹染色单体黏连性丧失和细胞快速死亡，而 STAG2 野生型细胞则不会受到影响。生化分析和 X 射线晶体学确定了与黏连蛋白复合物的 RAD21 亚基相互作用的 STAG1 区域。消除这种相互作用的 STAG1 突变会选择性地损害 STAG2 缺陷细胞的生存能力。我们的工作强调了 STAG1 的降解和抑制其与 RAD21 的相互作用是一种有前途的治疗策略。这些发现为开发 STAG1 导向的小分子以利用 STAG2 突变肿瘤中的合成致死性奠定了基础。
特刊
“合成致死”被定义为两个单独基因同时发生的改变之间的遗传相互作用，导致细胞死亡。合成致死已成为设计联合疗法或新型抗癌药物的一种有前途的方法。PARP 抑制剂 (PARPi) 是第一种利用合成致死设计的临床抗癌药物，它们在治疗 BRCA1/2 突变型癌症方面取得了巨大成功。尽管 PARPi 是 BRCA1/2 突变型卵巢癌的一线维持疗法，但必需或从头耐药性阻碍了其临床疗效。因此，需要新的“合成致死”伙伴和靶点来设计新型抗癌疗法。此外，迫切需要有效的组合策略来克服 PARPi 耐药性。因此，本期特刊将接受包括但不限于基于“合成致死”的新型抗癌疗法、探索抗癌疗法的新机制、克服PARPi的新型组合策略以及抗癌药物的新型分子靶点和作用机制的投稿。
超级密封高级版
ACGIH 美国政府工业卫生学家会议 CAS # 化学文摘服务编号 - 用于唯一标识化学化合物 CNS 中枢神经系统 EC 编号 - 欧洲共同体编号 EMS 紧急计划（危险货物船舶紧急程序） GHS 全球协调系统 GTEPG 集团文本紧急程序指南 IARC 国际癌症研究机构 LC50 50% 致死浓度/半数致死浓度 LD50 50% 致死剂量/半数致死剂量 mg/m³ 毫克/立方米 OEL 职业接触限值 pH 值与氢离子浓度有关，使用 0（高酸性）至 14（高碱性）的等级。 ppm 百万分率 STEL 短期接触限值 STOT-RE 特定目标器官毒性（重复接触） STOT-SE 特定目标器官毒性（单次接触） SUSMP 药品和毒物统一分类标准 SWA 澳大利亚安全工作协会 TLV 阈限值 TWA 时间加权平均值