XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System致死
两种线粒体 DNA 多态性调节心磷脂结合并导致合成致死
遗传筛选已广泛用于探测核基因之间的相互作用及其对表型的影响。然而，由于缺乏工具来绘制负责的多态性，探测线粒体基因与其表型结果之间的相互作用尚未成为可能。在这里，使用我们之前在果蝇中建立的工具包，我们分离了 300 多个重组线粒体基因组，并绘制了细胞色素 c 氧化酶 III 残基 109（CoIII 109）处自然发生的多态性，这完全挽救了与细胞色素 c 氧化酶 I（CoI T300I）点突变相关的致死性和其他缺陷。通过脂质组学分析、生化测定和表型分析，我们发现 CoIII 109 多态性调节心磷脂结合以防止由 CoI T300I 突变引起的复合物 IV 不稳定性。这项研究证明了在动物线粒体 DNA 中进行遗传相互作用筛选的可行性。它揭示了与线粒体 DNA 相关的疾病的潜在复杂的基因组内相互作用以及它们如何影响疾病的表现。
DNA 靶向药物的生物学和开发，重点关注癌症的合成致死、DNA 修复和表观遗传修饰：综述
摘要：DNA 靶向药物是专门为癌症治疗而开发的一类药物，可直接影响涉及 DNA 的各种细胞过程。这些药物旨在通过专门针对癌症生长所必需的分子或途径来提高治疗效果并最大限度地减少副作用。与传统化疗药物不同，最近的发现已经产生了具有更高有效性的 DNA 靶向药物，新一代药物有望具有更高的特异性和效力。2001 年人类基因组测序标志着一个变革性的里程碑，为靶向治疗和精准医疗的发展做出了重大贡献。精准医疗的预期进展与合成致死、DNA 修复和表达调控机制（包括表观遗传修饰）的不断发展密切相关。循环肿瘤 DNA (ctDNA) 分析等技术的集成进一步增强了我们阐明关键调控因子的能力，有望迎来更有效的精准医疗时代。基因组知识与技术进步的结合导致以精准医疗为重点的临床试验激增。这些试验利用生物标记物来识别基因变异、对潜在治疗靶点进行分子分析，以及针对多种基因变异制定个性化癌症治疗方案。基因组学的发展趋势促使治疗模式从以肿瘤为中心转变为基于每位患者的生物标记物分析的个性化基因组导向治疗。目前的治疗策略包括识别靶基因或通路、探索影响这些靶点的药物以及预测不良事件。本综述重点介绍了结合 DNA 靶向药物的策略，例如 PARP 抑制剂、SLFN11、甲基鸟嘌呤甲基转移酶 (MGMT) 和 ATR 激酶。
8p染色体工程揭示了肝癌中患者特异性合成致死性靶向的转移潜力增加
大规模的染色体畸变在人类癌症中普遍存在，但其功能仍然很差。我们使用CRISPR-CAS9基因组编辑建立了染色体工程的肝细胞癌细胞系。A 33 - Mega - 8p染色体（CHR8P）上的碱基对区域被删除，模仿了一个经常观察到的染色体缺失。使用此等源性模型系统，我们描述了CHR8P损失的功能序列及其对转移行为和患者生存的影响。我们发现，CHR8P的转移基因协同起作用，以诱导CHR8P骨骼肿瘤的侵略性和侵入性表型的特征。全基因组CRISPR-CAS9在等源性CHR8P删除细胞中的可行性筛选是一种强大的工具，可以找到先前未识别的合成致死靶标和伴随患者特异性染色体改变的脆弱性。使用此目标识别策略，我们表明CHR8P的de依将肿瘤细胞敏感到靶向反应性氧消毒酶Nudix水解酶17。因此，综合工程允许鉴定新型的合成致死性，特异性杂志的杂合性丧失。
topoisomerase 1抑制MYC驱动的癌症会促进异常的R环积累，以诱导合成致死性
摘要MYC是基因转录的中心调节剂，在人类癌症中经常失调。直接靶向MYC是挑战，另一种策略是识别MYC作为有效的癌症驱动器所需的特定蛋白质或过程，该癌症驱动器可以针对导致合成的致死性。为了识别MYC驱动的癌症中的潜在靶标，我们使用一对乳腺癌细胞系进行了基因组宽CRISPR敲除筛查，其中MYC失调是从良性转变为转化的肿瘤生长的转变。调节R环的蛋白质被鉴定为一类潜在的合成致命靶标。失调的MYC升高全球转录和一致的R环累积。拓扑异构酶1（TOP1）是DNA拓扑的R-loops的调节剂，已被验证为MYC活性较高的细胞中的脆弱性。与对照细胞相比
基准的机器学习方法用于癌症的合成致死性预测
合成致死性（SL）是一种遗传相互作用，当两个基因中的缺陷导致细胞死亡时发生，而单个基因中的缺陷则不会。靶向在癌症中突变的基因的SL伴侣可以选择性地杀死肿瘤细胞。用于SL筛查的传统湿lab实验是资源密集的。因此，已经开发了许多计算方法来虚拟筛选SL基因对。这项研究基准了用于SL预测的最新机器学习方法，包括三个矩阵分解和八个深度学习模型。我们使用各种数据拆分方案，负样本比例以及分类和排名任务的负抽样方法来仔细检查模型性能，以评估模型的通用性和鲁棒性。我们的基准分析了模型之间的性能差异，并强调了数据和现实情况的重要性。最后，我们建议将来以预测能力和解释性来改善SL发现的机器学习方法的未来方向。
Rho激酶（岩石）抑制剂诱导BRCA2缺陷细胞中多种有丝分裂缺陷和合成致死性 婴儿的细粒度功能分析图... 恶性脊髓疾病和酪氨酸激酶抑制剂治疗的预测非线性建模 svep1是TIE1的结合配体，以VEGFC-独立方式影响面部淋巴发育的特定方面 无细胞 - 无DNA作为分化的潜在生物标志物... 硬化蛋白小分子抑制剂促进成骨... 通过脂肪通过果蝇血液屏障来调节睡眠 多器官中相关的巨噬细胞极化状态... npr3通过其双重功能作为清除和信号受体来调节神经rest和颅骨祖细胞的形成 心脏线粒体蛋白质组影响心脏肥大的遗传结构 使用先进的Intross Li 的遗传复杂性的定量性状和转录组分析遗传复杂性基础。 人类额叶皮层中的神经互动分离奖励和惩罚学习 开发由谷仓猫头鹰的听觉中脑中空间提示可靠性形成的频率调整 神经证据的人际交往对信心的社会交流 肠病毒D68的传播变化（EV 二甲双胍调节骨髓基质细胞在糖尿病小鼠中加速骨骼愈合 秀丽隐杆线虫男性和... 的神经递质地图集 比较小鼠和人的大脑
摘要由PARP抑制剂（PARPI）引起的DNA捕获多-ADP-核糖聚合酶（PARP）触发急性DNA复制应激和合成杀伤力（SL）在BRCA2缺陷型细胞中。因此，DNA损伤被接受为BRCA2缺陷细胞中SL的先决条件。相反，我们在这里表明，抑制BRCA2缺陷型细胞中的岩石独立于急性补充应力触发SL。此类SL在细胞因子衰竭引起的多倍体和双核之前。这种初始有丝分裂异常之后是其他M相缺陷，包括后期桥和异常有丝分裂数字，与多极纺锤体，超纯中心体和多核核酸相关。sl还通过抑制citron rho Icteracting激酶触发，这是另一种与岩石相似的调节细胞因子的酶。一起，这些观察结果表明，细胞因子衰竭会触发BRCA2缺陷细胞中有丝分裂异常和SL。此外，通过早期有丝分裂抑制剂1（EMI1）耗竭来预防有丝分裂进入，增强了用岩石抑制剂处理的BRCA2缺乏细胞的存活，从而增强了BRCA2缺乏细胞中M期与细胞死亡之间的关联。这种新颖的SL与PARPI触发的SL不同，并发现有丝分裂是BRCA2缺陷型细胞的跟腱。
使用扰动筛选对癌症中的合成致死相互作用进行通路驱动分析
当直接针对驱动基因不可行时，合成致死为开发有效的癌症治疗干预措施提供了一种有前途的方法。在本研究中，我们全面分析了大规模 CRISPR、shRNA 和 PRISM 筛选，以确定泛癌症和 12 种单独癌症类型中潜在的合成致死 (SL) 相互作用，使用一种新的计算框架，该框架利用关键驱动基因的生物学功能和信号通路信息来减轻不同癌细胞系中背景基因改变的混杂影响。这种方法已成功鉴定出几种假定的 SL 相互作用，包括泛癌症中的 KRAS-MAP3K2 和 APC-TCF7L2，以及肝癌、血癌、皮肤癌和胃癌中的 CCND1-METTL1、TP53-FRS3、SMO-MDM2 和 CCNE1-MTOR。此外，我们通过 PRISM 药物筛选提出了几种 FDA 批准的针对各种癌症类型的癌症靶向药物，例如用于治疗 VHL 突变肾癌的卡巴他赛和用于治疗 NRAS 或 KRAS 突变肺癌的阿来替尼。利用通路信息可以增强 shRNA 和 CRISPR 筛选的一致性，并提供临床相关发现，例如 SRC 抑制剂达沙替尼对 WNT 信号通路突变的结肠直肠癌患者的潜在疗效。这些分析表明，考虑信号通路信息可以识别更有希望的 SL 相互作用。
CBF表达1（ICE1）的诱导剂促进冷 - 一个神经语音解码框架利用深度学习和语音综合 使用pydna-epbd检查DNA呼吸 新鲜人脑的本地超微结构直接从尸检中剥离，由低温电子层析成像揭示出具有冷冻血压浓缩的离子束铣削 转录细胞周期蛋白依赖性激酶的小分子抑制剂施加了HIV-1潜伏期，呈现“块和锁定”治疗策略 通过人类生命跨度的功能连接 青少年和年轻人的皮质回旋和睡眠之间的关联 序列特异性DNA结合蛋白的计算设计 auranofin诱导了由活性氧驱动的高级氧气驱动的致死性 基因组，功能性和代谢增强在多种耐药的肠杆菌中，促进了国际空间站的持久性和继承 单碳代谢营养素影响肝脏中DNA甲基化和基因表达之间的相互作用，增强了大西洋鲑鱼中的蛋白质合成 标题：期间从头和打捞嘌呤合成的时空调节 1原位冷冻揭示了抑制剂引起的扰动。 宇宙是不对称的，小鼠大脑也是 串联和整个基因组重复的蜘蛛soneobox基因库的演变 adeno到Quamous的过渡驱动对LKB1突变体1 中KRAS抑制的抵抗力
。cc-by 4.0国际许可（未经Peer Review尚未获得认证）是作者/资助者，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。它是制作
auranofin诱导了由活性氧驱动的高级氧气驱动的致死性
背景：国际空间站（ISS）证明了人类在太空中的成就 - 19个口粮。尽管其高度控制的环境，其特征是微重力，CO 2水平升高和20个太阳辐射，但微生物却占据了独特的利基。这些微生物居民在影响21的船上的健康和福祉方面发挥了重要作用。在我们的研究中特别感兴趣的一种微生物是22个肠杆菌Bugandensis，主要在包括人类胃肠道在内的临床标本中发现，还有23个据报道具有致病性状，导致了很多感染。24结果：与地球对应物不同，ISS E. bugandensis菌株表现出了抗性机制，可在Eskape病原体组中对其进行分类，这是一群因其对抗菌治疗的强大26耐药性而识别的病原体。在两年的微生物跟踪1个任务中，从ISS内的各个位置隔离了12个多药物27耐药e.bugandensis。与陆地菌株相比，我们已经进行了一项全面的28项研究，以了解ISS衍生的E. bugandensis的基因组复杂性，其中29次敏锐地关注与临床感染相关的人。我们揭示了关键基因的进化轨迹，尤其是那些有助于功能适应和潜在抗菌耐药性的轨迹。我们研究的假设中心31是，与地球上任何不同的空间环境应力的奇异性质可能驱动这些基因组适应。44扩展了我们的调查，随着时间的推移，我们精心绘制了整个ISS的bugandensis的患病率和33个分布。这种时间分析提供了对空间中Bugandensis的持续性，34个继承和潜在殖民的潜在模式的见解。此外，通过利用先进的35种分析技术（包括代谢建模），我们跨越了多个任务和空间位置的ISS中的36 E. bugandensis，探究了与36 E. bugandensis一起研究。这种探索揭示了复杂的微生物37相互作用，为ISS内的微生物生态系统动力学提供了一个窗口。38结论：我们的综合分析不仅阐明了这些相互作用的雕刻微生物潜水器的方式-39个性，而且还阐明了可能有助于在40 ISS环境中进行主导和继承的因素。这些发现的含义是两个方面。首先，他们阐明了微生物行为，41适应和在极端孤立的环境中的进化。其次，他们强调了对强大的预防措施的需求，从而通过减轻与潜在的致病43威胁相关的风险来确保宇航员的健康和安全。
药物过量致死案例与服用假药有关
摘要 本报告利用 CDC 州意外药物过量报告系统的数据，描述了 2019 年 7 月至 2021 年 12 月期间 29 个州和哥伦比亚特区 (DC) 有证据表明使用假药的过量死亡趋势，以及 2021 年 34 个州和哥伦比亚特区有证据表明和无证据表明使用假药的死亡特征。有证据表明使用假药的死亡人数的季度百分比从 2019 年 7 月至 9 月的 2.0% 增加了一倍多，达到 2021 年 10 月至 12 月的 4.7%，西部司法管辖区增加了两倍多（从 4.7% 增加到 14.7%）。在有证据表明使用假药的死亡中，41.4% 的死亡和 19.5% 的无证据表明使用假药的死亡中，唯一涉及（即导致死亡）的药物是非法制造的芬太尼。有证据表明服用假药的死者与没有证据表明服用假药的死者相比，年龄更小（57.1% 比 28.1% 的死者年龄小于 35 岁），西班牙裔或拉丁裔比例更高（18.7% 比 9.4%），有处方药滥用史的死者也更多（27.0% 比 9.4%）。在有证据表明服用假药的死者中，吸烟是最常见的非摄入性药物使用方式（39.5%）。过量用药预防信息强调了非法或未经处方获取药物的危险（因为它们可能是假药），鼓励吸毒者进行药品检测，并针对风险最高的人群（例如年轻人）量身定制，有助于防止过量用药死亡。