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World File Search System致死
建立并鉴定患者来源的原代细胞系作为胆囊癌临床前模型
胆囊癌（GBC）是最常见的原发性胆道癌（BTC），是致死率最高的恶性肿瘤之一，来源于胆囊或胆囊管。GBC占BTC的近三分之二，是第六大常见胃肠道癌症（1），具有生长迅速、致死率高的特点。在中国，GBC是第五大胃肠道癌症，高发年龄为50～75岁，女性发病率约为男性的2倍（2,3）。GBC起病隐匿，早期诊断困难，恶性程度高，易发生早期转移，因此GBC预后极差，大多数患者初次诊断时已属晚期，晚期GBC的5年生存率为5%～10%（4）。
全基因组 CRISPR 筛选揭示了弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中 CREBBP 与 EP300 之间的合成致死相互作用
摘要 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是最常见的侵袭性淋巴系统恶性肿瘤，是一种高度异质性的疾病。在本研究中，我们进行了全基因组和转录组测序以及全基因组 CRISPR-Cas9 敲除筛选，以研究活化的 B 细胞样 DLBCL 细胞系 (RC-K8)。我们在 RC-K8 中发现了一种独特的遗传必需性模式，包括对 CREBBP 和 MDM2 的依赖性。对 CREBBP 的依赖性与涉及 EP300 的平衡易位有关，这导致蛋白质的截短形式缺乏关键的组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 结构域。CREBBP 和 EP300 基因（B 细胞淋巴瘤中两个经常突变的表观遗传调节剂）之间的合成致死相互作用在之前发表的 CRISPR-Cas9 筛选和抑制剂测定中得到了进一步验证。我们的研究表明，将无偏功能筛选结果与基因组和转录组数据相结合，可以识别 DLBCL 中常见和独特的可用药物弱点，并且组蛋白乙酰转移酶抑制可以成为 CREBBP 或 EP300 突变病例的治疗选择。
泛素化 PCNA 驱动 USP1 在癌症中的合成致死性 Antoine Simoneau、Justin L. Engel、Madhavi Bandi、Katherine Lazarides、Shangtao Liu、Samu
合成致死是一种遗传相互作用，指两个基因（但不是单独一个基因）丢失，会导致细胞死亡，并允许靶向疗法选择性地杀死肿瘤细胞，同时在很大程度上保护正常细胞。PARP 抑制剂获批用于治疗 BRCA1/2 突变癌症，这是合成致死概念的首个临床验证 (1)。鉴于 PARP 抑制剂的成功，人们对开发下一代合成致死癌症疗法产生了浓厚的兴趣。基于 CRISPR-Cas9 的功能基因组学的最新进展，加上对癌症遗传学知识的不断加深，正在加速针对癌症中新的遗传依赖性的靶向治疗。USP1 编码一种 785 个氨基酸的半胱氨酸蛋白酶，属于 USP 去泛素化酶家族 (2)。为了优化催化活性，USP1 与 UAF1 (2) 形成异二聚体复合物，UAF1 是一种含有 WD40 重复序列的蛋白质，也能刺激 USP46 和 USP12 (3)。 USP1 – UAF1 复合物使参与 DNA 损伤反应的几种底物去泛素化，包括单泛素化的 PCNA 和 FANCD2 (2, 4 – 6)。USP1 在跨损伤合成 (TLS) 和模板转换 (TS) DNA 损伤耐受过程中起着关键作用
合成致死筛选揭示了 FAK 和 MEK 的共同靶向作用，可作为 GNAQ 驱动的葡萄膜黑色素瘤的多模式精准治疗
目的：葡萄膜黑色素瘤 (UM) 是成人中最常见的眼癌。即使成功治疗原发性病变，约 50% 的 UM 患者也会在肝脏中发展为转移性 UM (mUM)。mUM 对目前的化疗和免疫疗法具有耐药性，大多数 mUM 患者在一年内死亡。UM 的特征是 GNAQ/GNA11 中的功能获得性突变，编码 G α q 蛋白。我们最近发现，G α q 致癌信号传导回路涉及一种非典型通路，不同于经典的 PLC β 和 MEK-ERK 激活。GNAQ 通过粘着斑激酶 (FAK) 促进关键致癌驱动因子 YAP1 的激活，从而将 FAK 确定为 GNAQ 下游的可用药信号传导中心。然而，靶向疗法通常会激活补偿性耐药机制，导致癌症复发和治疗失败。
合成致死筛选揭示了 FAK 和 MEK 的共同靶向作用，可作为 GNAQ 驱动的葡萄膜黑色素瘤的多模式精准治疗
目的：葡萄膜黑色素瘤 (UM) 是成人中最常见的眼癌。即使成功治疗原发性病变，约 50% 的 UM 患者也会在肝脏中发展为转移性 UM (mUM)。mUM 对目前的化疗和免疫疗法具有耐药性，大多数 mUM 患者在一年内死亡。UM 的特征是 GNAQ/GNA11 中的功能获得性突变，编码 G α q 蛋白。我们最近发现，G α q 致癌信号传导回路涉及一种非典型通路，不同于经典的 PLC β 和 MEK-ERK 激活。GNAQ 通过粘着斑激酶 (FAK) 促进关键致癌驱动因子 YAP1 的激活，从而将 FAK 确定为 GNAQ 下游的可用药信号传导中心。然而，靶向疗法通常会激活补偿性耐药机制，导致癌症复发和治疗失败。
沃纳解旋酶是错配修复缺陷型结肠直肠癌中合成致死的弱点，对靶向治疗、化疗和免疫治疗均有耐药性
作者手稿已通过同行评审并接受出版，但尚未编辑。作者手稿于 2021 年 4 月 9 日首次在线发表；DOI：10.1158/2159-8290.CD-20-1508
全细胞和细胞百日咳疫苗
合成致死性是一种致命的现象，其中单个遗传事件的发生在细胞存活中是可以忍受的，而多种遗传事件的共同存在导致细胞死亡。合成致死性的主要障碍在于肿瘤生物学异质性和复杂性，对合成致死相互作用的理解不足，耐药性以及筛查和临床翻译的挑战。最近，在各种试验中，正在测试DNA损伤反应抑制剂，并有令人鼓舞的结果。本综述将描述癌症治疗中合成致死性的当前挑战，发展和机会。将探讨潜在的合成致死相互作用和新技术以开发更有效的癌症患者靶向药物的新技术。此外，本综述将讨论癌症治疗中合成致死性的临床发育和耐药性机制。本综述的最终目标是指导临床医生选择将获得DNA损伤反应抑制剂对癌症治疗的最大益处的患者。
C3 / Padres Pedal the Cause 2020“FEN1 核酸酶 - ...
尤文氏肉瘤 (ES) 是由致癌的 EWS-FLI1 融合蛋白引起的，该融合蛋白是由 t (11; 22) 染色体易位引起的。EWS-FLI1 将 BRCA1 隔离在转录复合物中，以防止其进行同源重组 (HR)。与这种 HR 缺陷一致，癌细胞系药物敏感性项目发现 ES 细胞对 PARP 抑制剂敏感。HR 是抑制 DNA 复制错误以维持基因组完整性的众多途径之一。酵母遗传学已经阐明了包括 HR 在内的途径之间的合成致死关系，这些关系可以解决停滞的复制叉，并且可以作为癌症治疗的靶点。在酵母中，在滞后链 DNA 合成中起作用的 RAD27（人类 FEN1）核酸内切酶的突变与 HR 基因的突变一起是合成致死的。我们已经证明，这种合成致死关系是保守的，因为人类 BRCA 突变癌细胞对 FEN1 抑制高度敏感。有趣的是，我们发现 PARP 抑制剂抗性的 ES 细胞系 (SK-ES-1) 对我们专有的 FEN1 抑制剂的敏感性与 BRCA 突变癌细胞一样。通过挖掘大规模 CRIPSR 筛选数据库，我们发现 FEN1 对所有五种测试的 ES 细胞系都具有独特的必要性。为了评估 FEN1 作为 ES 治疗的潜在靶点，该合作试点项目将进行三项研究：1) 将 FEN1 抑制剂结果扩展到一组 ES 细胞系，并与 PARP 抑制剂和临床相关化疗药物进行比较研究；2) 使用 siRNA 敲低 FEN1 来验证 FEN1 抑制剂研究；3) 确定 EWS-FLI1 融合蛋白如何促进 ES 细胞对 FEN1 的依赖。
铜金属
首字母缩略词： ACGIH：美国政府工业卫生学家会议 C：摄氏度，F：华氏度 CAA：清洁空气法案 CAS：化学文摘社 CSA：加拿大标准协会 CEPA：加拿大环境保护法案 CERCLA：综合环境反应、赔偿和责任法案 DOT：运输部 EHS：极其危险物质 EPCRA：紧急计划和社区知情权法案 IARC：国际癌症研究机构 IMO：国际海事组织 LD50：50% 致死剂量 LC50：50% 致死浓度 NIOSH：国家职业安全与健康研究所 NTP：国家职业安全与健康研究所 MSHA：矿山安全与健康管理局 OSHA：职业安全与健康管理局 RCRA：资源保护与回收法案 RTK：知情权 RQ：可报告数量 SARA：资源保护与回收法案 TSCA：有毒物质控制法案 TPQ：阈值规划数量 WHMIS：工作场所危险材料信息系统 wt.：重量