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World File Search System舒尼替
CRISPR 介导的 EGFR 过表达消融与舒尼替尼联合可显著抑制肾细胞癌增殖
受体酪氨酸激酶，如 VEGFR、PDGFR 和 EGFR，在肾癌中起着重要作用。在本研究中，我们研究了 EGFR 敲除作为肾细胞癌 (RCC) 的治疗方法。我们发现，与其他常用细胞系（如 HEK293、A549、Hela 和 DLD1）相比，肾细胞癌细胞系 (RC21) 的 EGFR 表达更高。通过 CRISPR/Cas9 消融 EGFR 可显著抑制肿瘤细胞生长并激活 MAPK（pERK1/2）通路。VEGFR 和 PDGFR 抑制剂舒尼替尼可减弱 EGFR 缺失诱导的 MAPK（pERK1/2）和 pAKT 表达，并进一步抑制 EGFR -/- 细胞增殖。我们发现 EGFR 的缺失最终会导致对 SAHA 和顺铂的耐药性。此外，EGFR缺失可诱导G2/M期停滞，并导致肾细胞癌对TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）的抵抗力增强。因此，单独使用CRISPR/Cas9或与舒尼替尼联合消融过表达的EGFR可能是肾细胞癌的新治疗选择。
磷酸蛋白质组学分析将Tyro3鉴定为转移性胸腺瘤中舒尼替尼抗性的介体
简单摘要：最初对经验性放射化学化学疗法做出反应后，大多数胸腺癌和胸腺癌变为难治性，需要二线疗法。多靶性酪氨酸激酶抑制剂Sunitinib是少数几种选择之一，尤其是在胸腺癌患者中，并且导致部分缓解并延长总体生存率。但是，舒尼替尼的活性有限，并非所有患者都受益。更好地理解其作用方式和预测生物标志物的定义将有助于选择最适合的患者。使用一组定义的sunitinib敏感和耐药细胞系中的实时多重酪氨酸磷酸化测定法，该测定法中含有144种激酶底物，我们产生了sunitinib响应指数（SRI）。然后使用同一SRI分类器将来自胸腺瘤的蛋白质裂解液和夏替尼的胸腺癌与潜在的反应者与非反应者进行分类。生物信息学预测和对激活上游激酶的进一步实验分析鉴定为舒尼替尼抗性的有效介质，在转移性胸腺瘤中特别有效。tyro3既可以用作舒尼替尼耐药性的生物标志物，又可以作为潜在的治疗靶标，可以帮助定制治疗决策并克服晚期胸腺瘤和胸腺癌的治疗耐药性。
舒尼替尼通过树突状细胞对肉瘤发挥体外免疫调节活性并与 PD-1 阻断产生协同作用
结果：舒尼替尼除了对肉瘤细胞系具有抗增殖和直接促凋亡作用外，还促使肉瘤细胞中 PD-L1 上调。有趣的是，舒尼替尼治疗的肉瘤细胞促使树突状细胞完全成熟，并增加其诱导肉瘤反应性 T 细胞产生 IFN- g 的能力。相反，未观察到对 T 细胞增殖和 T 细胞亚群组成的影响。此外，骨和滑膜肉瘤细胞系均通过树突状细胞诱导 Treg，但舒尼替尼治疗完全消除了 Treg 诱导。最后，当肉瘤细胞系被加载到树突状细胞中时，会诱导效应 T 细胞和 Treg 中的 PD-1 上调，这为使用 PD-1 阻断提供了理论依据。事实上，nivolumab 的 PD-1 阻断与舒尼替尼协同诱导产生 IFN- g 的效应 T 细胞。
长链非编码RNA HOTAIR在晚期肝细胞癌中的表达及其与舒尼替尼治疗预后的关系
引言：本研究旨在评估长链非编码RNA HOTAIR (lncRNA HOTAIR)在晚期肝细胞癌(HCC)患者组织和外周血中的表达情况。此外，我们还研究了晚期HCC患者和舒尼替尼单药治疗时肿瘤组织和外周血中lncRNA HOTAIR表达水平之间的预后相关性。材料和方法：研究纳入60例接受舒尼替尼单药治疗的晚期HCC患者和同期在体检中心体检的另外60例健康个体。采用实时定量PCR (RT-QPCR)检测HCC患者肿瘤组织、癌旁组织、外周血以及健康对照者外周血中lncRNA HOTAIR的相对表达情况。此外，收集临床病理信息、总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，并进行与lncRNA HOTAIR表达的相关性分析。结果：肿瘤组织中lncRNA HOTAIR的表达显著高于癌旁组织（t=9.03，p<0.001）。HCC患者外周血中lncRNA HOTAIR的表达高于健康对照者（t=8.04，p<0.001）。HCC患者肿瘤组织与外周血中lncRNA HOTAIR的表达存在相关性（r=0.638，p<0.001）。肿瘤组织中lncRNA HOTAIR表达低的患者OS（13.4 vs. 9.5，p<0.001）和PFS（8.4 vs. 6.2，p<0.001）显著长于高表达患者。始终如一，外周血中低表达lncRNA HOTAIR的患者与高表达患者相比，OS（12.8 vs. 9.1，p < 0.001）和PFS（8.9 vs. 6.4，p < 0.001）显著延长。与其他患者相比，肿瘤组织和外周血中表达均低的患者OS（14.3 vs. 8.8，p < 0.001）和PFS（10.6 vs. 6.0，p < 0.001）延长。Cox回归分析表明，肿瘤组织和外周血中lncRNA HOTAIR的表达水平是舒尼替尼治疗晚期HCC患者OS和PFS的独立预测因素。结论：晚期HCC患者肿瘤组织和外周血中lncRNA HOTAIR表达上调。此外，lncRNA HOTAIR的表达水平是预测舒尼替尼治疗有效性的指标之一。
基于临床与基于模型的自适应剂量策略
摘要：在转移性肾细胞癌 (mRCC) 患者中，已提出了舒尼替尼的不同目标暴露，例如谷浓度或 AUC。然而，大多数情况下，临床证据比治疗药物监测 (TDM) 更适合用于调整剂量，即在出现治疗相关毒性时减少剂量，或者在没有观察到疗效迹象时增加剂量。在这里，我们将 mRCC 患者中舒尼替尼的这种经验性剂量调整与 TDM 支持的 PK/PD 模型的平行剂量建议进行了比较。在接受舒尼替尼治疗的 31 名可评估患者中，53.8% 在治疗开始后进行了经验性剂量变化（即 46.2% 的剂量减少，7.6% 的剂量增加）。54.1% 的患者观察到临床益处，其中 8.3% 的患者完全缓解。总体而言，58.1% 的患者最终因毒性或疾病进展而停止治疗。当选择 50–100 ng/mL 谷浓度作为目标暴露量（即舒尼替尼 + 活性代谢物 N-去乙基舒尼替尼）时，45% 的患者暴露充分。当考虑 1200–2150 ng/mL.h 作为目标 AUC（即舒尼替尼 + 活性代谢物 N-去乙基舒尼替尼）时，只有 26% 的患者处于所需治疗窗口。与经验性剂量调整相比，采用回顾性 PK/PD 模型的 TDM 会建议在更多患者中降低舒尼替尼剂量。事实上，当使用目标谷浓度时，该模型建议减少 61% 患者的剂量，而基于目标 AUC 则建议减少高达 84% 的患者剂量。相反，当使用目标谷浓度时，模型建议增加 9.7% 的患者剂量，当使用目标 AUC 时，模型建议增加 6.5% 的患者剂量。总体而言，与基于临床的决策相比，采用自适应剂量的 TDM 将导致更多患者 (即 53.8% 对 71-91%，取决于所选择的目标暴露指标) 调整舒尼替尼剂量。有趣的是，41% 出现早发严重毒性的患者经验性地减少了舒尼替尼剂量，而基于模型的建议会立即建议减少其中 80% 以上的患者的剂量。这一观察结果表明，使用自适应剂量的前瞻性 PK/PD 建模可以部分避免早期治疗相关毒性。相反，基于模型的调整剂量对疗效的可能影响无法充分评估，因为未发现基线暴露水平与 3 个月时测得的舒尼替尼疗效之间存在明确关系。
引文 Erp, PH van. (2009 年 12 月 16 日)。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和舒尼替尼的临床药理学。检索自 https://
缩写：F，绝对生物利用度；Tmax，达峰浓度时间；t1/2，消除半衰期；AUC，浓度-时间曲线下面积；Vd/F，表观分布容积；CL/F，表观口服清除率；Ctrough，谷浓度
使用真实世界数据进行因果推断的方法
• 舒尼替尼 (n=243) vs 安慰剂 (n=118) • 中期分析（最长随访 54 周）：总生存率 HR = 0.49 • 对照组患者随后可改用舒尼替尼 → 84% 的患者改用 • 后期随访：ITT 分析：OS HR = 0.88，ICER = £77k 保序结构失效时间模型（带 g 估计）：OS HR = 0.51，ICER = £32k → RPSFTM 被认为可以接受并推荐使用舒尼替尼
转移性肾细胞癌患者免疫肿瘤治疗后二线舒尼替尼的临床疗效：一项真实世界研究
免疫肿瘤学 (IO) 疗法现在是转移性肾细胞癌 (mRCC) 的一线 (1L) 标准治疗方法。在现实世界中的成年 mRCC 患者中，本研究发现二线舒尼替尼在 1L IO 失败后继续表现出临床活性。这项研究强调了了解 1L IO 进展后最佳治疗顺序的必要性。背景：在现实世界中，对于转移性肾细胞癌 (mRCC) 患者，在一线 (1L) 免疫肿瘤学 (IO) 治疗后，二线 (2L) 血管内皮生长因子 (受体) 靶向抑制剂 (VEGF(R)i) 舒尼替尼的临床疗效数据有限。方法：在选定的国际 mRCC 数据库联盟 (IMDC) 中心对 1L IO 后接受 2L 舒尼替尼治疗的成年 mRCC 患者进行了回顾性队列研究。所有分析均按整体和 1L ipilimumab + nivolumab (IPI + NIVO) 或 1L IO + VEGF(R)i 进行。使用 Kaplan-Meier 分析估计 2L 中的中位总生存期 (mOS) 和治疗停止时间 (mTTD)。报告了 2L 客观缓解率 (ORR)（完全/部分缓解）。结果：在 102 名接受 2L 舒尼替尼治疗的患者中，平均年龄为 61.3 岁。83 名患者在 2L 开始时有 IMDC 风险评分：8 名 (9.6%) 为有利，45 名 (54.2%) 为中等，30 名 (36.1%) 为高风险。 1 线治疗包括 62 例 (60.8%) IPI + NIVO、27 例 (26.5%) IO + VEGF(R)i 治疗和 13 例 (12.7%) IO 单药治疗。在所有患者中，mOS 为 15.6 个月 (95% 置信区间 [CI]，9.8-21.7)，1 年 OS 率为 57.5% (95% CI，45.2-68.0)。mTTD 为 5.4 个月 (95% CI，4.2-7.2)，ORR 为 22.5%。结论：尽管近年来有有效的 1 线治疗，但 1 线 IO 失败后 2 线舒尼替尼仍然具有临床活性。需要进一步研究 1 线 IO 进展后的最佳治疗顺序。
乔舒亚·安德鲁·哈吉斯
报告摘要概述了代表的专业背景和行为。本报告中包含的信息由代表、投资顾问和/或证券公司和/或证券监管机构在各州投资顾问注册和许可过程中提供。本报告中包含的信息最近由代表、前任雇主或证券监管机构于 2025 年 1 月 6 日更新。
教育的经济价值 舒尔茨 pdf
您目前似乎处于离线状态。以下是有关 Mark Blaug 编辑的《教育的经济价值》一书的一些信息。这一系列文章和论文探讨了教育经济学，重点是将教育作为投资而非消费。这本书基于 Jacob Mincer、Gary Becker 和 Theodore Schultz 等该领域的先驱者的工作，他们证明了教育可以被视为个人投资自己的一种方式。本书讨论了资本主义国家和共产主义国家教育与收入之间的紧密联系，这构成了教育作为人力资本理论的基础。作者还研究了印度的教育经济学，并提供了政府如何改革高等教育财政的见解。教育与经济：动态相互作用本文探讨了教育与经济之间的关系，重点关注塑造不同行业人才发展的两大关键力量。首先，教育增强了工人的信息资本，有可能改变他们的技能和能力。加纳自殖民时代以来实施的中等教育模式是教育转移和适应的典型例子。研究表明，只有在满足特定条件的情况下，高等教育竞争才能提高效率。本文对这些限制条件进行了研究，揭示了它们的局限性。相反，埃及大学教育的近期发展使入学率和预算分配显着增长。本研究考察了马来西亚教师教育机构现行教师教育资助制度的经济学。进行了一项调查问卷以收集见解。此外，本章还调查了新世界秩序中的非洲大学，讨论了其相关性、作用、地位以及对国家和全球知识发展的贡献。