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摘要：在转移性肾细胞癌 (mRCC) 患者中，已提出了舒尼替尼的不同目标暴露，例如谷浓度或 AUC。然而，大多数情况下，临床证据比治疗药物监测 (TDM) 更适合用于调整剂量，即在出现治疗相关毒性时减少剂量，或者在没有观察到疗效迹象时增加剂量。在这里，我们将 mRCC 患者中舒尼替尼的这种经验性剂量调整与 TDM 支持的 PK/PD 模型的平行剂量建议进行了比较。在接受舒尼替尼治疗的 31 名可评估患者中，53.8% 在治疗开始后进行了经验性剂量变化（即 46.2% 的剂量减少，7.6% 的剂量增加）。54.1% 的患者观察到临床益处，其中 8.3% 的患者完全缓解。总体而言，58.1% 的患者最终因毒性或疾病进展而停止治疗。当选择 50–100 ng/mL 谷浓度作为目标暴露量（即舒尼替尼 + 活性代谢物 N-去乙基舒尼替尼）时，45% 的患者暴露充分。当考虑 1200–2150 ng/mL.h 作为目标 AUC（即舒尼替尼 + 活性代谢物 N-去乙基舒尼替尼）时，只有 26% 的患者处于所需治疗窗口。与经验性剂量调整相比，采用回顾性 PK/PD 模型的 TDM 会建议在更多患者中降低舒尼替尼剂量。事实上，当使用目标谷浓度时，该模型建议减少 61% 患者的剂量，而基于目标 AUC 则建议减少高达 84% 的患者剂量。相反，当使用目标谷浓度时，模型建议增加 9.7% 的患者剂量，当使用目标 AUC 时，模型建议增加 6.5% 的患者剂量。总体而言，与基于临床的决策相比，采用自适应剂量的 TDM 将导致更多患者 (即 53.8% 对 71-91%，取决于所选择的目标暴露指标) 调整舒尼替尼剂量。有趣的是，41% 出现早发严重毒性的患者经验性地减少了舒尼替尼剂量，而基于模型的建议会立即建议减少其中 80% 以上的患者的剂量。这一观察结果表明，使用自适应剂量的前瞻性 PK/PD 建模可以部分避免早期治疗相关毒性。相反，基于模型的调整剂量对疗效的可能影响无法充分评估，因为未发现基线暴露水平与 3 个月时测得的舒尼替尼疗效之间存在明确关系。
基于临床与基于模型的自适应剂量策略
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