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头孢吡肟的临床药代动力学和药效学
肾功能正常的健康成人的剂量为 0.2 L/kg。蛋白结合率相对较低（20%），主要通过肾脏消除。约 85% 的剂量以原形随尿液排出，消除半衰期为 2-2.3 小时。头孢吡肟的药代动力学在某些病理生理条件下会发生改变，导致头孢吡肟分布容积和清除率的个体间差异很大，这对群体给药方法提出了挑战。因此，头孢吡肟的治疗药物监测可能对某些患者有益，包括重症患者、有危及生命的感染患者或感染了更具耐药性的病原体的患者。头孢吡肟通常安全有效，临床疗效的目标暴露量为游离药物浓度超过最低抑菌浓度的 70%。近年来，神经毒性报告有所增加，尤其是在肾功能受损的患者中。本综述总结了头孢吡肟在头孢吡肟暴露量增加的背景下的药代动力学、药效学和毒效学。我们探讨了在特殊人群中延长或持续输注和治疗药物监测的潜在益处。
吉西他滨和阿利塞替布在晚期实体瘤和胰腺癌中的 I 期剂量递增、剂量扩展和药代动力学试验
摘要目的：极光激酶 A (AKA) 抑制剂与吉西他滨联合使用代表了一种通过有丝分裂灾变产生潜在协同作用的癌症治疗策略。在这项采用剂量递增和扩展的开放标签 I 期试验中，评估了口服 AKA 抑制剂 alisertib (MLN8237) 与吉西他滨联合使用的可行性、安全性和初步疗效。方法关键纳入标准包括在剂量递增阶段接受过任意数量既往化疗方案的晚期实体瘤，以及接受过最多两种既往化疗方案的晚期胰腺腺癌。在 3 + 3 设计中评估了四个剂量水平 (DLs 1-4) 的 alisertib (20、30、40 或 50 mg)，吉西他滨 1000 mg/m 2，在第 1、8 和 15 天以 28 天为一个周期。结果总共有 21 名受试者接受了剂量递增治疗，5 名受试者在 DL4 接受了剂量扩展治疗。在 DL3 和 DL4 中的 6 名受试者中各有 1 名出现剂量限制性毒性。所有受试者均经历了治疗相关不良事件。73% 的受试者出现了 ≥ 3 级治疗相关不良事件，54% 的受试者出现了中性粒细胞减少症。在 22 名可评估反应的受试者中，2 名受试者 (9%) 出现部分反应，14 名受试者 (64%) 病情稳定。中位 PFS 为 4.1 个月 (95% CI 2.1–4.5)。在与阿利塞蒂布联合用药后，吉西他滨或其代谢物 dFdU 的药代动力学参数没有显著变化。结论本试验确定了与吉西他滨联合使用的推荐 2 期剂量阿利塞蒂布 50 毫克。吉西他滨和阿利塞蒂布是一种可行的策略，具有控制多种接受过大量治疗的肿瘤疾病的潜力，尽管胃肠道和血液学毒性显而易见。
原始研究对小鼠脑肿瘤模型中血管药代动力学参数的深度学习定量
背景：动态对比增强（DCE）MRI被广泛用于评估癌症的血管灌注和渗透性。在小动物应用中，DCE MRI图像的药代动力学（PK）参数的常规建模是复杂且耗时的。这项研究旨在开发一种深度学习方法，以完全自动化动力学参数图的产生，KTRAN（体积传输系数）和VP（血浆体积比），作为基于DCE MRI的小鼠脑肿瘤模型中常规PK建模的潜在替代PK模型。方法：使用7T MRI，在U87神经胶质瘤异种移植物中进行了DCE MRI，裸鼠在原位生长。使用经典的Tofts模型以及扩展Tofts模型生成了血管通透性KTRAN和VP图。然后将这些血管通透性图作为目标图像处理到二十四层卷积神经网络（CNN）。CNN在T 1加权DCE图像上作为源图像进行了训练，并使用平行的双途径设计以捕获多尺度特征。此外，我们对乳腺癌脑转移（BCBM）小鼠模型进行了该神经胶质瘤训练的CNN的转移研究，以评估替代性脑肿瘤网络的潜力。结果：我们的数据显示了目标PK参数图和胶质瘤的相应CNN映射之间生成的KTRAN和VP映射的良好匹配。像素像素分析揭示了肿瘤内异质性渗透性，这在CNN和PK模型之间是一致的。在BCBM的转移研究中进一步证明了深度学习方法的效用。结论：由于它直接从DCE动态图像直接从无需复杂的数学建模的DCE动态图像中快速准确地估计了血管PK参数，因此深度学习方法可以作为评估肿瘤血管通透性的有效工具，以促进小动物脑肿瘤研究。
原创研究 美罗培南在重症脓毒症患者中达到目标和群体药代动力学，患者血清胰岛素水平保持或增加
目的：研究显示，肾功能正常或增强的重症患者存在美罗培南暴露不足的风险。尽管已发表了许多美罗培南群体药代动力学 (PK) 模型，但尚无大规模前瞻性群体 PK 研究，且研究样本丰富，重点关注最有可能达不到最佳药代动力学/药效学 (PK/PD) 目标的患者。因此，本研究旨在评估 PK/PD 目标实现情况，并使用美罗培南群体 PK 模型对肾功能正常或增强的脓毒症患者进行彻底的协变量筛选。患者和方法：在鲁汶大学医院重症监护病房 (ICU) 进行了一项单中心前瞻性观察性 PK 研究。对患有严重脓毒症或脓毒症休克并在 ICU 接受美罗培南治疗的患者进行筛选，以确定是否纳入。如果患者接受肾脏替代疗法或在 PK 取样当天根据慢性肾脏病流行病学协作方程估计的肾小球滤过率 < 70 mL/min/1.73m 2，则将其排除。成功达到 PK/PD 目标定义为未结合美罗培南谷浓度高于 2 mg/L 或 8 mg/L。使用 NONMEM7.4 进行群体 PK 建模。结果：总共纳入 58 名患者，在 70 个给药间隔内贡献了 345 份血浆样本。在所有给药间隔中，分别有 46% 和 11% 成功达到了 2 mg/L 和 8 mg/L 的目标。具有线性消除和个体间清除率变异性的二室群体 PK 模型最能描述美罗培南 PK。根据 Cockcroft-Gault 方程估计的肌酐清除率是群体 PK 分析中唯一保留的协变量。结论：本研究提供了有关肾功能保留或增强的重症患者美罗培南 PK 的详细见解。我们观察到 PK/PD 目标实现率较差，其中肾功能是唯一重要的协变量。试验注册：本研究在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT03560557）。关键词：重症监护、PK/PD、暴露、剂量优化、增强肾清除率
南非耐药结核病成人患者的利奈唑胺群体药代动力学
摘要 利奈唑胺广泛用于治疗耐药结核病 (DR-TB)，但治疗指数较窄。为了指导剂量优化，我们旨在描述南非 DR-TB 患者的利奈唑胺群体药代动力学特征，并探索包括 HIV 合并感染在内的协变量对药物暴露的影响。数据来自一项随机对照试验和一项观察性队列研究中的药代动力学子研究，这两项研究均招募了患有耐药性肺结核的成年人。参与者接受了密集和稀疏血浆采样。我们使用非线性混合效应模型分析了利奈唑胺浓度数据，并进行模拟以估计推定的疗效和毒性目标的实现情况。共有 124 名参与者提供了 444 份血浆样本；116 名参与者的标准日剂量为 600 毫克，而 19 名参与者因不良事件将剂量减至 300 毫克。 61 名参与者为女性，71 名 HIV 阳性，平均体重为 56 公斤（四分位距 [IQR]，50 至 63）。在最终模型中，清除率和中心容积的典型值分别为 3.57 升/小时和 40.2 升。HIV 合并感染对利奈唑胺暴露没有显著影响。模拟显示，600 mg 剂量达到疗效目标（在 0.5 mg/L 的 MIC 水平下，游离、未结合药物部分的浓度-时间曲线下面积 [ f AU C 0 24 h = 最低抑菌浓度 ½ MIC . 119）的概率为 96%，但超过安全目标（谷值 h 24 h . 2mg = 升Þ）的概率为 56%。300 mg 剂量未达到足够的疗效暴露。我们的模型描述了南非 DR-TB 患者的利奈唑胺群体药代动力学，并支持在安全监测下每天服用 600 mg 剂量。
BT051的安全性，耐受性和药代动力学，一种炎症性
缩写：cumaef 0-t（％），从时间0到每个收集间隔的结束时间从粪便中排出剂量的累积百分比；最小，最低；最大最大，最大一个受试者没有可量化的粪便浓度的BT051 B粪便排泄被低估了100毫克队列的低估：在24-48h间隔期间，受试者1006提供的粪便未记录，尽管可量化的分析物浓度在24-48h间隔内，尽管该量不超过55.10小时，但在55.10小时的实际限制中，该且无需记录。低估
o r i g i n a l r e s a r c h个性化的万古霉素剂量，包括治疗药物监测和药代动力学咨询服务：大S
摘要这项工作涉及带有电池能量存储（BES）的有效且可靠的太阳能光伏水泵的开发。该系统可确保在所有工作条件下连续且额定的水供应。开发了一种新的控制逻辑，它显着改善了系统的整体响应。通过双向DC-DC转换器获得了蝙蝠作为备份源的支持。通过此双向转换器实现了充电/放电控制和太阳能电池板的最大功率跟踪，而DC链路上分裂电容器之间的电压不对称补偿和电动机驱动器控制均由开关磁极电动机转换器监督。通过模拟和实验响应对本方案的性能进行了检查，并在所有操作场景下都发现了足够的效果。
人口药代动力学分析第1阶段的bemarituzumab数据支持2阶段2胃食管腺癌战斗试验
摘要目的是报告1期研究人群药代动力学（PK）分析（FPA144-001，NCT02318329），并选择将实现经验靶槽浓度（C槽）的临床剂量和时间表，用于抗纤维细胞生长因子2B抗体2B抗体2B抗体，Bemarituzumab。方法非线性混合效应建模用于分析PK数据。的体外结合亲和力和bemarituzumab的受体占用率。进行估计剂量和时间表，以实现经验目标c槽，用于接受一线治疗的患者与修改的5-富卢拉西尔，oxaliptin和leucovorin（MFolfox66）（MFOLFOX66）的经过修饰的5-富卢比（MFOLFOX6）（MFOLFOX6），用于胃和气体pas和castropopoxarcarcarcarcarcarcarcarcarcarcarcarcarcin。结果Bemarituzumab PK最好通过与中央隔室中的平行线性和非线性（Michaelis-Menten）消除的两室模型来描述。白蛋白，性别和体重被确定为中央车厢中线性间隙和/或分布量的协变量，无需调整剂量调整。基于体外数据，bemarituzumab c槽的经验靶标预计可实现> 95％的受体占用率。每2周每2周15 mg/kg，在第1天周期的单剂量为7.5 mg/kg，预计将在第15天达到目标C槽，其中96％的96％的患者在96％的患者中保持目标稳定状态，这在战斗试验中得到了证实。结论在战斗试验的第1阶段验证了预计的剂量和时间表以实现目标c槽，该试验支持选择了bemarituzumab的2阶段剂量和时间表。