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World File Search System药理作用
mRNA 靶向寡核苷酸疗法的临床前安全性评估
摘要：寡核苷酸疗法 (ONT) 的开发近年来取得了进展。各种 ONT（例如反义寡核苷酸、小干扰 RNA 和 microRNA）通过与 mRNA 序列杂交发挥药理作用，并且由于序列同源性，它们还可以与非预期的 mRNA 序列结合。因此，应通过判断临床前研究中杂交依赖的靶向和脱靶毒性来评估 ONT 的安全性。由于脱靶毒性是 ONT 所独有的，因此很难根据目前为小分子和生物技术衍生药物制定的指导方针来评估其安全性；因此，一些研究小组，例如药物信息协会 (DIA) 的寡核苷酸安全工作组，已经提出了 ONT 临床前安全性评估的概念。虽然目前没有针对 ONT 的国际人用药品技术要求协调会 (ICH) 指南，但 ICH S6 指南指出“本指南中概述的原则也可能适用于寡核苷酸药物。”最近，日本工作组制定了 ONT 的临床前安全性指南，以解决与 ICH S6 相关的问题。本文基于本指南讨论了 mRNA 靶向 ONT 的临床前安全性评估。关键词：寡核苷酸疗法、临床前安全性评估、个案方法、杂交依赖性毒性
引文 Igarashi A, Tsuji G, Murata R, Fukasawa S 和 Yamane S (2024), tapinarof 对日本患者皮肤屏障功能的改善作用
特应性皮炎 (AD) 是一种常见的慢性炎症性皮肤病 [1]。在许多国家，AD 的终生患病率估计为 15% 以上 [2]。持续剧烈瘙痒导致的明显皮肤病变和睡眠障碍显著影响 AD 患者的生活质量 [3,4]。AD 的发病机制是多因素的，涉及异常的免疫反应、遗传和环境因素以及皮肤屏障功能障碍 [5-7]。2 型辅助 T (Th2) 细胞因子，如白细胞介素 (IL)-4 和 IL-13，在 AD 的发展中起着重要作用 [2]。AD 的皮肤屏障功能障碍与角质层中一种关键的皮肤屏障相关蛋白 fi laggrin 基因的功能丧失突变有关 [8,9]。 Th2 细胞因子可下调皮肤屏障相关蛋白的表达，而 Th2 细胞因子在 AD 皮肤病变中过度表达，导致进一步的皮肤屏障功能障碍 [8,9]。与健康皮肤相比，AD 皮肤病变处的角质层水合 (SCH) 减少，经表皮失水 (TEWL) 增加 [10]，这反映了 AD 患者皮肤水分含量较低是由屏障功能障碍导致的。AD 治疗的主要目标是维持长期缓解，即 AD 的症状和体征消失或极少，且不影响日常活动 [1]。外用皮质类固醇是目前治疗 AD 的主要手段；然而，长期使用外用皮质类固醇会导致特定的不良反应，如皮肤萎缩，并可能导致皮肤屏障功能障碍 [11]。尽管非甾体外用药物已经面世，但仍然需要能够长期使用并改善皮肤屏障功能的有效外用药物。他匹那洛夫是一种非甾体外用芳烃受体 (AhR) 激动剂 [12]。AhR 是一种胞浆配体依赖性转录因子。通过激活 AhR，他匹那洛夫上调皮肤屏障相关蛋白的表达，如 filagrin、hornerin 和 involucrin [12]。他匹那洛夫的药理作用还包括下调促炎性细胞因子表达和通过激活核因子红细胞 2 相关因子 2 通路上调抗氧化酶表达 [12,13]。因此，他匹那洛夫可以成为一种治疗 AD 的新型外用药物，其特征性药理作用包括改善皮肤屏障功能的潜力。迄今为止，已开展了多项临床研究，以评估他匹那洛夫在 AD 患者中的疗效和安全性 [ 14 – 17 ]。这些研究结果表明他匹那洛夫是有效的，并且具有可接受的安全性。在本研究中，我们试图评估他匹那洛夫对 AD 患者皮肤屏障功能的改善作用。
A4基本模板
Taurx已在英国和美国启动了预定的产品批准。其他领土将遵循扩展HMTM商业化的计划。有关其他信息，请访问：https：//taurx.com/或https://adpd.kenes.com/。tau病理学在阿尔茨海默氏症中通过专门的研究计划，可以理解，某些与年龄相关的因素会导致tau蛋白的折叠和聚集，以及随后在阿尔茨海默氏症中形成的tau缠结。TAU蛋白的病理聚集破坏并损害神经元功能。 在看到痴呆症状的症状之前，该过程开始了多年。 tau病理学已被证明与在阿尔茨海默氏症患者中通常看到的临床下降（失去记忆力和照顾自己的能力）相关，并将其确定为治疗的重要目标。 HMTM主要是TAU聚集抑制剂，它有效地越过血脑屏障，以针对这种破坏性过程的来源。 其二级药理作用是有症状的，这是通过增加大脑部分对记忆功能必不可少的部分乙酰胆碱水平的症状。 大约在2023年6月完成，Lucities是一项双盲随机对照期III期临床试验，在12个月内比较了12个月的变化，在HMTM剂量为16 mg/day，8 mg/day，8 mg/day的hMTM剂量，8 mg/day和甲基甲基甲基甲基甲氯的剂量和甲基甲基甲基（MTC）中，在Twice Twice周的剂量为4 mg周，是4 mg a的替代。TAU蛋白的病理聚集破坏并损害神经元功能。在看到痴呆症状的症状之前，该过程开始了多年。tau病理学已被证明与在阿尔茨海默氏症患者中通常看到的临床下降（失去记忆力和照顾自己的能力）相关，并将其确定为治疗的重要目标。HMTM主要是TAU聚集抑制剂，它有效地越过血脑屏障，以针对这种破坏性过程的来源。其二级药理作用是有症状的，这是通过增加大脑部分对记忆功能必不可少的部分乙酰胆碱水平的症状。大约在2023年6月完成，Lucities是一项双盲随机对照期III期临床试验，在12个月内比较了12个月的变化，在HMTM剂量为16 mg/day，8 mg/day，8 mg/day的hMTM剂量，8 mg/day和甲基甲基甲基甲基甲氯的剂量和甲基甲基甲基（MTC）中，在Twice Twice周的剂量为4 mg周，是4 mg a的替代。
藻类衍生天然产物在糖尿病及其并发症中的应用——当前进展和未来前景
摘要：糖尿病是全球面临的重大健康挑战，需要创新的治疗策略。天然产物及其衍生物由于其多样化的成分和药理作用而成为糖尿病管理的有希望的候选者。藻类尤其受到关注，因为它们具有作为具有抗糖尿病特性的生物活性化合物来源的潜力。本综述全面概述了用于糖尿病管理的藻类衍生天然产物，重点介绍了最近的发展和未来前景。它强调了天然产物在糖尿病护理中的关键作用，并深入探讨了藻类的多样性、它们的生物活性成分和潜在的功效机制。简要阐述了具有巨大潜力的值得注意的藻类衍生物，以及它们对解决糖尿病不同方面的具体贡献。研究了利用藻类进行治疗干预所固有的挑战和局限性，并提出了优化其有效性的战略建议。通过解决这些问题，本综述旨在为未来改进藻类方法的研究规划方向。利用藻类的多方面药理活性和化学成分，在寻求新型抗糖尿病治疗方法方面具有重大前景。通过持续研究和微调基于藻类的干预措施，全球糖尿病负担可以减轻，最终改善患者的治疗效果。
靶向TSHR的一种新型的口服小分子拮抗剂可改善Graves疾病的体内模型Jun Zhang，Kiana Alvarez，Ivan G
在这里，我们描述了一种新型，有效和选择性的口服生物可利用的小分子TSHR拮抗剂的概念证明数据，该分子TSHR拮抗剂直接靶向TSHR功能，可用于治疗坟墓疾病的表现，包括潜在的眼科表现。使用原代小鼠甲状腺细胞确定小分子化合物SP-1351的体外药理作用。表明，TSH和患者衍生的自身抗体对原代胆红素的功能基因表达产生刺激作用。通过长期激活自身抗体的施用，建立了甲状腺功能亢进症的体内鼠模型。该模型的表征表明，与甲状腺功能亢进相关的关键基因被上调，循环T3和T4的水平失调，甲状腺本身的总体大小显着增加，反映了坟墓疾病的影响。用小分子负构构调节剂重复治疗10天，降低了甲状腺的总体大小，并改善了与Graves疾病（如卵泡肥大和卵泡胶体还原）相关的组织学参数。在T4诱导的急性小鼠模型中，口服SP-1351的口服给予治疗后的T4水平迅速减弱。
N529502JA.pdf - NERC 开放研究档案
为了更好地了解哪些药物可能对鱼类构成风险，我们在德国、捷克共和国和英国的 18 个地点捕获的野生鲷鱼、鲢鱼和斜齿鳊的血浆中分析了代表 23 类的 94 种药物。基于对人类的横向研究，我们评估了每种测量药物在鱼中发生药理作用的风险。在鱼血浆中发现了 23 种化合物，捷克共和国的鲢鱼中含量最高。德国鲷鱼中没有一种药物的含量可检测到，而泰晤士河的斜齿鳊的药物浓度大多较低。对于两种药物，四条捷克鱼的血浆浓度高于服用相应药物的人类患者血液中的浓度。对于另外九种化合物，12 条鱼的测定浓度超过了相应人类治疗血浆浓度的 10%。大多数确定有明显药理作用风险的药物都针对中枢神经系统。这些药物包括氟哌噻吨、氟哌啶醇和利培酮，所有这些药物都有可能影响鱼类的行为。除了确定对环境有影响的药物外，研究结果还强调了对水生野生动物体内药物水平进行环境监测的价值，以及需要进行更多研究来建立浓度-反应关系。
选择性 PDE4B 的鉴定
天然产物被视为生物活性化合物的重要来源，尤其是在巴西等生物多样性丰富的国家。潜在靶点的识别对于从天然来源开发药物至关重要。在这种情况下，计算机模拟方法（例如逆向虚拟筛选（靶点筛选））是一种很有趣的工具，因为它们是一种合理而直接的方法，可以降低成本和实验时间。在巴西生物群落的物种中，原产于马达加斯加的 Bryophyllum pinnatum (Lam.) Oken 被人们广泛用于治疗炎症。它含有大量的黄酮类化合物，包括槲皮素 3- O- a -L -阿拉伯吡喃糖基-(1 ! 2)- O- a -L-鼠李吡喃糖苷 ( 1 )，这被认为是其主要化合物之一。然而，到目前为止，还没有研究探讨其假定的作用机制并解释其药理作用。酶 PDE4B 被称为抗炎蛋白，通过靶向钓鱼方法表明该酶是一个有希望的靶标。体外酶抑制证实了这种活性，并证明了 PDE4B 相对于 PDE4A 的表达选择性。通过分子动力学模拟研究了相互作用。这些结果是开创性的，代表了 B. pinnatum 抗炎作用研究的进步，并证实了黄酮类化合物作为化学提取物标记物的潜力。此外，黄酮类化合物被证明是设计其他选择性 PDE4B 阻滞剂以治疗炎症疾病的有希望的先导。
以 REV-ERBα 为靶点实现治疗目的
REV-ERB α (NR1D1) 是一种昼夜节律时钟成分，具有转录抑制功能。由于其在代谢基因的直接调节中的作用，REV-ERB α 被认为是细胞代谢与昼夜节律时钟的整合因子。因此，REV-ERB α 首次被提议作为治疗睡眠障碍和代谢综合征（例如血脂异常、高血糖和肥胖）的药物靶点。近年来的研究发现 REV-ERB α 在局部炎症性疾病、心力衰竭和癌症等病理条件下发挥着相当广泛的作用。此外，REV-ERB α 参与调节昼夜节律药物代谢，这对时间药理学具有重要意义。同时，近年来人们发现了一系列新的 REV-ERB α 配体，其中大多数在体内具有药理活性。在本文中，我们回顾了 REV-ERB α 在各类疾病中的调节作用并讨论了其潜在机制。我们还描述了新发现的配体和旧配体及其靶向潜力。尽管 REV-ERB α 配体在动物中的药理作用已得到充分证实（临床前研究），但将其转化为临床试验方面尚未取得进展。这意味着 REV-ERB α 配体的药物开发存在某些挑战。特别是，我们讨论了与药物安全性（或不良反应）和生物利用度相关的潜在挑战。对于新药开发，主张 REV-ERB α 应靶向治疗局部疾病，靶向药物应局部分布，避免对其他组织产生不良影响。
黑茴香（Nigella sativa）的功效改善...
Black cumin ( Nigella sativa ), also referred to as black cumin, is a versatile herbal treatment that has recently grown in popularity, it contains antimicrobial, antibacterial, antifungal, anti-inflammatory, analgesic, antipyretic, antiparasitic, antihistamine, antihypertensive, antitumor, anticancer, antidiabetic, and anti- asthmatic性质只是黑茴香中活性成分（例如胸腺醌和其他化合物）的少数阳性和药理作用。这项研究旨在评估黑茴香活性，可根据孕酮水平和胎儿发育来缓解怀孕大鼠的有机磷酸盐毒性。在这项研究中，将怀孕的白化病大鼠分为五个治疗组，即（k-）安慰剂； （K+）处理了有机磷酸盐；以（P1）200 mg/kg BW，（P2）400 mg/kg BW和（P3）600 mg/kg BW处理有机磷酸盐和黑茴香提取物。使用ANOVA随后是火鸡评估并计算了孕酮水平的血清和胎儿发育。结果表明，与K+和P1组相比，P2和P3组的孕激素水平显着升高。胎儿还报道了尾椎骨生长的增加。总而言之，黑茴香的400 mg/kg BW可以改善孕激素毒性的怀孕大鼠的孕酮水平和胎儿发育。
Andrographolide（Ag）及其...
andRographolide（AG）及其在阿尔茨海默氏病中的结构类似物（AD）摘要摘要paniculata（A. paniculata）在东亚和中国古老的疾病治疗中有许多疾病，包括肺炎，ry炎和rhe炎，疾病，癌症，癌症，癌症，癌症，癌症，癌症，癌症的较长历史悠久感染。andrographolide是从这种草药中得出的一种化合物。一种或多种Andrographolide疾病的预期和/或治愈策略包括抗炎，抗凋亡，抗氧化应激和/或促凋亡。药效学研究表明，雄激素可以穿越血脑屏障并分布到许多大脑区域。结果，近年来，它对中枢神经系统（CNS）的药理作用已开始了解。例如，在许多脑缺血模型中已证明了雄激素，以减少脑梗塞的大小。这些结果表明，雄激素可能在治疗诸如焦虑和抑郁之类的精神疾病中有用。靶向治疗是当前AD治疗方法的一部分。食品药品监督管理局已授权药物阿杜省，该药物是静脉内给予的，需要密切的患者监测，因为可能有害的有害副作用称为淀粉样蛋白相关的成像异常（ARIA）。有许多有关药草的科学研究。由于其抗炎和抗氧化剂特征，可以利用草药来治疗AD。抗炎药，例如德国洋甘菊，人参，甘草，姜黄和白色柳树皮5月