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World File Search System蛋白激酶
Gas–Protein Kinase A (PKA) Pathway Signalopathies
摘要.................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................1327 重要性陈述................. ... . ... . ... ... 1328 B. 调节亚基. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1332 F. 代谢调节. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1335 B. 蛋白激酶 A 催化亚基的突变 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... ... .......................................................................................................................................................................................................................1342B.内分泌和代谢疾病.................................. ... .. 1342 2. 库欣综合征和肾上腺皮质腺瘤........................................................................................................................................................................ .................................................................................................................................. .................................................................................................................. 1344 3. 心脏粘液瘤........................................................................................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ 1344 4. 纤维发育不良和 McCune-Albright 综合征. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ........................................................................................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ 1346 7. 失活甲状旁腺激素/甲状旁腺激素相关肽信号传导障碍 ........................................................................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 1346
大学歌手
有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶激酶4（MAP3K4）通过调节胰岛素样生长因子1受体1（IGF1R），胰岛素受体（IR）（IR）和AKT信号通路来促进胎儿和胎盘生长[1]。MAP3K4激酶失活（KI）降低IGF1R/IR表达和活性以及AKT激活，从而减少胎儿和胎盘生长[1]。map3k4 ki也会导致胎儿骨骼缺陷[2]。迷宫胎盘层可实现母体和胎儿血之间的气体，营养和废物交换[3]。胎盘是通过滋养细胞（TS）细胞的分化而形成的，并通过去除促进干细胞状态的因子导致在迷宫中发现的滋养细胞形成的因子来形成这些细胞[1]。MAP3K4激酶激活还促进了其他蛋白质的激活，包括p38促丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路，在TS细胞中[4]。然而，MAP3K4激酶活性在分化滋养细胞中p38信号通路调节中的作用尚不清楚。该项目的目标是（1）定义MAP3K4激酶激活在迷宫滋养细胞中p38途径控制p38途径中的作用，并且（2）确定TS细胞分化对迷宫滋养细胞对该途径激活的影响。
Rho GTPases及其效应蛋白
使用的缩写：ACK，激活的CDC42相关酪氨酸激酶； GEF，鸟苷核苷酸交换因子； PH，Pleckstrin同源性； DH，DBL同源性； PIP 2，磷脂酰肌醇4,5-双磷酸；间隙，GTPase激活蛋白； GDI，鸟苷核苷酸解离抑制剂； SRF，血清反应因子； NF-κB，核因子κB； Jnk，c-jun n末端激酶；婴儿床，cdc42/rac-Interactive结合； REM，Rho ectector同源性； RKH，ROK – Kinectin同源性； MLC，肌球蛋白轻链； PI-4-P5K，磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶； GTP [s]，鸟嘌呤5« - [γ -thio]三磷酸； MAP激酶，有丝分裂原激活的蛋白激酶； MLK，混合细胞激酶； ACC，反平行线圈； BTK，布鲁顿的酪氨酸激酶； MBS，肌球蛋白结合亚基； ERM，Ezrin/radixin/Moesin; FH，形态学；黄蜂，Wiskott-Aldrich-Syndrome蛋白；波浪，黄蜂样的垂直蛋白质蛋白； lim激酶； EGF，表皮生长因子； TNFα，肿瘤坏死因子α； Mekk，地图激酶激酶激酶； PAK，P21激活的激酶； PKN，蛋白激酶N； MRCK，肌发育症激酶相关的CDC42结合激酶。1应向谁致辞（电子邮件Anne.bishop！ucl.ac.uk）。
吸入有毒物质引起的肺部炎症：审查 o r i g i n a l r e s a a r c h修改技术接受模型（TAM）在中可持续采用eHealth系统的适用性 o r i g i n a l r e s a r c h载脂蛋白E2等位基因的关联与胰岛素抵抗和2型糖尿病风险 o r i g i n a l r e s a r c h甘油三酸酯 - 葡萄糖指数与中国2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病有关：HO 对糖尿病护理的理解，态度和障碍 机器人辅助部分肾切除术（RAPN）的三维虚拟模型（RAPN）：开发评估的研究方案O o r i g i n a l r e s a r c h遗传和血浆蛋白质组学方法，以鉴定坟墓疾病和坟墓的治疗靶标 o r i g i n a l r e s e a r c h在中国成人成人中，肌肉减少肥胖与高血压，糖尿病和脂质代谢异常之间的关联 r e v i e w在2型糖尿病中的甘油三酸酯 - 葡萄糖指数及其并发症 r e v e wsjögren病的免疫细胞中失调的microRNA的作用 肥胖和神经变性 - 链接和风险
摘要：将肺暴露于环境中不同来源的机载毒物可能导致急性和慢性肺部甚至全身性炎症。香烟烟是慢性阻塞性肺部疾病的主要原因，尽管现在不发达国家的城市地区的木烟被认为是呼吸道疾病的主要原因。真菌孢子中的霉菌毒素对呼吸道疾病的职业风险构成职业风险，并对居住在潮湿建筑物中的人们造成了健康危害。石棉和二氧化硅（来自建筑材料）以及重金属（来自油漆）的微观空气中的微粒是室内空气污染的其他来源，会导致呼吸道疾病，并且已知在实验动物中引起呼吸道疾病。ricin以雾化形式是一种潜在的生物武器，它极具毒性但相对易于产生。尽管上述药物属于不同类别的有毒化学物质，但它们的致病性相似。他们诱导巨噬细胞的募集和激活，激活有丝分裂原激活的蛋白激酶，抑制蛋白质合成以及白介素-1β的产生。靶向巨噬细胞（使用纳米颗粒）或白介素-1β（使用针对蛋白激酶的抑制剂，nod样受体蛋白3或p2x7）的产生可能有可能用于治疗这些类型的肺部炎症，而不会影响对细菌感染的天然免疫反应。关键字：香烟，霉菌毒素，毛毒素，ricin，炎性症，巨噬细胞，抑制剂
大麻素对胃肠道疾病的肠道运动，屏障渗透性和治疗潜力的影响
摘要：大麻素及其受体在调节胃肠道（GIT）蠕动和肠道屏障渗透性中起着重要作用。这篇评论批判性地评估了当前关于内源性大麻素和植物大麻素对GIT功能以及这些化合物潜在治疗应用的知识。在体内和体内临床前数据的结果表明，大麻素可以抑制和刺激肠蠕动，具体取决于各种因素。内源性大麻素以大麻素（CB）受体的方式影响蠕动；但是，它们与瞬态受体潜在阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1）系统之间也存在重要的相互作用。植物大麻素，例如Δ9-四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD），主要通过CB1受体撞击肠运动。还发现它们可以改善肠道屏障完整性，主要是通过CB1受体刺激，还可以通过蛋白激酶A（PKA），与促丝裂料相关的蛋白激酶（MAPK）和腺苷酸环化酶信号通路，以及影响紧密连接（TJ）蛋白的表达。假定大麻素在GIT疾病中的抗炎作用是通过降低炎症因子（例如骨髓过氧化物酶（MPO）活性）和细胞因子水平调节的抗炎作用。总而言之，有前景是利用大麻素作为GIT疾病治疗的组成部分。
T细胞激活：机制，途径和免疫反应。
一旦TCR与抗原MHC复合物接触，几个细胞内信号传导级联激活：LCK激酶磷酸化CD3复合物中基于免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAMS）。ZAP-70（Zeta-链相关蛋白激酶70）被募集并激活，启动下游信号传导。RAS/MAPK途径的激活导致T细胞增殖和分化的基因转录[4]。RAS/MAPK途径的激活导致T细胞增殖和分化的基因转录[4]。
用于癌症的激酶抑制剂会改变代谢、血糖......
小分子激酶抑制剂 (SMKI) 是一类靶向癌症等疾病中的蛋白激酶的治疗药物。SMKI 通常旨在抑制参与细胞增殖的激酶，但这些药物会改变细胞代谢和生物体代谢的内分泌控制。糖尿病癌症患者的 SMKI 治疗表明，某些 SMKI 可改善血糖水平，并可减轻 1 型糖尿病 (T1D) 和 2 型糖尿病 (T2D) 的胰岛素依赖或糖尿病药物需求。某些 SMKI 可以保留功能性 β 细胞质量并增加胰岛素分泌或胰岛素敏感性。目前尚不清楚为什么不同的 SMKI 会对胰岛素和血糖产生相反的影响。由于 SMKI 的脱靶效应重叠，了解这些药物对 T1D 和 T2D 的治疗效果变得复杂。抑制目标蛋白激酶和抑制多种脱靶激酶的效力可能是某些 SMKI 如何改变血糖和胰岛素的相互矛盾的报道的基础。我们总结了 SMKI 对可改变血糖和胰岛素的目标激酶和脱靶激酶的影响，包括 c-Abl、c-Kit、EGFR 和 VEGF。抑制 PDGFR β 可持续降低 1 型糖尿病和 2 型糖尿病患者的血糖。SMKI 对调节免疫通路的激酶（如 BTK 和 RIPK）的影响介导了这些药物对代谢的许多不同影响。我们强调，SMKI 对 RIPK2 的抑制是代谢的中心节点，影响脂肪分解、血糖控制、胰岛素分泌和胰岛素抵抗等关键代谢通路。
PKN1- TRAF1信号轴是慢性淋巴细胞白血病Maria I. Edilova的潜在新目标
抽象TRAF1是TNFR超家族（TNFRSF）信号传导中的一个蛋白适配器分子。TRAF1在许多B细胞癌中过表达，包括难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。几乎没有做到评估TRAF1在人类癌症中的作用。在这里我们表明，在淋巴瘤中组成型CD40信号传导过程中，需要蛋白激酶C相关激酶蛋白激酶N1（PKN1）来保护TRAF1免受CIAP介导的降解。我们表明，PKN1的活性磷酸-THR774形式在CLL中组成型表达，但在未刺激的健康供体B细胞中最少检测到。通过700个激酶抑制剂的筛选，我们鉴定了两个抑制剂OTSSP167和XL-228，它们在纳摩尔范围内抑制PKN1，并诱导Raji细胞中TRAF1的剂量依赖性损失。OTSSP167和XL-228原发性患者CLL样品的治疗导致TRAF1，PNF-K B P65，PS6，PS6，PERK，MCL-1和BCL-2蛋白的降低，并诱导活化的caspase-3。OTSSP167与Venetoclax在诱导CLL死亡中协同作用，与TRAF1，MCL-1和BCL-2的损失相关。尽管相关，但这些发现表明PKN1-TRAF1信号轴是CLL的潜在新目标。这些发现还表明OTSSP167和Venetoclax是TRAF1高CLL的组合处理。
MicroRNA-126-3p 抑制 HeLa 细胞增殖，...
摘要。我们之前曾报道，与正常宫颈粘液相比，microRNA 126-3p (miR-126-3p) 在患有明显宫颈癌或癌前病变的患者的宫颈粘液中的含量明显更高。在本文中，我们研究了在宫颈癌细胞系 HeLa 中强制表达 miR-126-3p 对增殖、迁移、侵袭、凋亡和蛋白质表达的影响。我们用 miR-126-3p miRNA 转染 HeLa 细胞，发现这些细胞的增殖、迁移和侵袭（通过细胞计数、伤口愈合、细胞迁移和侵袭测定）相对于用阴性对照模拟物转染的细胞显著降低。在 miR-126-3p 转染的细胞中，磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K)、磷酸化 3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1 (p-PDK1) 和 p-AKT 蛋白的水平较低。磷酸化 70S6K (p-p70S6K)、磷酸化糖原合酶激酶 3 β (p-GSK3 β )、磷酸化 S6K (p-S6K)、细胞周期蛋白 D1、磷酸化 p21 活化激酶 1 (p-PAK1)、Rho 相关卷曲螺旋蛋白激酶 1 (ROCK1)、肌强直性营养不良相关 CDC42 结合激酶 α (MRCK α ) 和磷脂酶 C γ 1 (p-PLC γ 1) 也下调。这表明 PI3K/PDK1/AKT 通路的下游效应子是 miR-126-3p 抑制的靶标。相反，凋亡相关蛋白，包括 BCL-2 相关细胞死亡激动剂 (Bad)、B 细胞淋巴瘤特大 (Bcl-xL) 和 BCL-2 相关 X (Bax)，均被 miR-126-3p 上调，导致 caspase 3/7 活性增加和细胞凋亡。因此，miR-126-3p 的强制表达
通过设计为抑制剂的小分子激活 Gcn2
综合应激反应 (ISR) 是细胞保护自己免受环境应激的重要机制。ISR 的核心是一组监测应激条件的相关蛋白激酶，例如 Gcn2 (EIF2AK4) 可识别营养限制，诱导真核翻译起始因子 2 (eIF2) 的磷酸化。Gcn2 磷酸化 eIF2 可降低大部分蛋白质合成，节省能量和营养，同时优先翻译应激适应基因转录本，例如编码 Atf4 转录调节因子的转录本。虽然 Gcn2 对细胞保护免受营养应激至关重要，并且其在人类中的消耗会导致肺部疾病，但 Gcn2 还可能导致癌症进展并在慢性应激期间促进神经系统疾病。因此，已经开发出特定的 ATP 竞争性 Gcn2 蛋白激酶抑制剂。在本研究中，我们报告了一种这样的 Gcn2 抑制剂 Gcn2iB 可以激活 Gcn2，并且我们探究了这种激活发生的机制。低浓度的 Gcn2iB 会增加 eIF2 的 Gcn2 磷酸化并增强 Atf4 的表达和活性。重要的是，Gcn2iB 可以激活缺乏功能性调节域或具有某些激酶域替换的 Gcn2 突变体，这些突变体源自缺乏 Gcn2 的人类患者。其他 ATP 竞争性抑制剂也可以激活 Gcn2，尽管它们的激活机制有所不同。这些结果为 eIF2 激酶抑制剂在治疗应用中的药效学提供了警告。旨在直接激活 Gcn2 的激酶抑制剂化合物，甚至是功能丧失的变体，可以提供缓解 Gcn2 和 ISR 其他调节剂缺陷的工具。