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多发性硬化症患者脑氧代谢降低：双校准功能磁共振成像的证据
摘要 人们越来越多地认识到脑能量缺乏是多发性硬化症 (MS) 的一个重要特征。到目前为止，我们还缺乏非侵入性成像方法来量化人脑的能量利用和线粒体功能。在这里，我们使用了新颖的双校准功能性磁共振成像 (dc-fMRI) 来绘制 MS (PwMS) 患者和年龄/性别匹配的对照组的灰质 (GM) 脱氧血红蛋白敏感脑血容量 (CBV dHb )、脑血流量 (CBF)、氧提取分数 (OEF) 和脑代谢氧消耗率 (CMRO 2 )。通过整合氧运输的流动扩散模型，我们评估了毛细血管网络的有效氧扩散率 (DC ) 和线粒体的氧分压 (PmO 2 )。观察到组间显著差异，与对照组相比，患者的 CBF（p = 0.010）、CMRO 2（p < 0.001）和 DC（p = 0.002）减少，而 PmO 2（p = 0.043）增加。CBV dHb（p = 0.389）、OEF（p = 0.358）或 GM 体积（p = 0.302）无显著差异。区域分析显示 PwMS 的 CMRO 2 和 DC 普遍减少。我们的研究结果可能表明 MS 大脑的氧气需求或利用率降低以及线粒体功能障碍。我们的结果表明大脑生理学的变化可能先于 MRI 可检测到的 GM 丢失，并可能导致疾病进展和神经退行性。
双膦酸盐类脂质材料的合理设计，用于将 mRNA 递送至骨微环境
摘要：开发针对骨微环境的脂质纳米颗粒 (LNP) 配方对核酸治疗应用（包括骨再生、癌症和造血干细胞治疗）具有巨大潜力。然而，由于存在多种生物屏障，例如骨骼血流量低、血液-骨髓屏障以及药物与骨矿物质之间的亲和力低，导致骨微环境中的治疗剂量不利，因此向骨骼输送治疗药物仍然是一项重大挑战。在这里，我们构建了一系列对骨矿物质具有高亲和力的双膦酸盐 (BP) 脂质类材料，作为克服生物屏障的一种手段，将 mRNA 治疗药物有效地递送到体内骨微环境中。在体外筛选了配制成 LNP 的 BP 类脂质材料后，我们确定了一种领先的 BP-LNP 制剂 490BP-C14，与不含 BP 的 490-C14 LNP 相比，它在小鼠体内骨微环境中的 mRNA 表达和定位增强。此外，静脉注射后，BP-LNP 增强了 mRNA 的递送和治疗性骨形态发生蛋白 2 从骨微环境中的分泌。这些结果证明了 BP-LNP 递送到骨微环境的潜力，可能用于一系列 mRNA 治疗应用，包括再生医学、蛋白质替代和基因编辑疗法。
双特异性抗体 - 地平线Infosheet临床试验和...
•双特异性抗体是一组新的治疗疗法，该疗法正在用于骨髓瘤中•开发了几种双特异性抗体，用于治疗骨髓瘤•双特异性抗体附着于骨髓瘤细胞和细胞与免疫系统中的细胞中，称为T细胞中，称为T细胞，称为T细胞，称为T细胞•双ibibibies•双皮抗体与TIP细胞接触骨髓瘤，使其接触肌细胞。然后使T细胞保持活跃，并能够杀死骨髓瘤细胞•双特异性抗体在许多临床试验中显示出抗肌瘤作用，在许多临床试验中，患有复发和/或难治性骨髓瘤的患者，进一步的临床试验进行了进一步的临床试验，并且在迄今为止进行了副作用•迄今为止，与血流的副作用有关，包括血流量，造成的流血，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，疾病，无处不在。症状，胃肠道症状，口味改变以及皮肤或指甲的变化
媒体发布 - ntfgh 的新矫形外科手术。......
这种新颖的骨科手术，横向胫骨运输 (TTT)，包括在胫骨上创建一个小骨窗，并使用专门的装置刺激骨窗的受控运动。这增加了患肢的血流量，防止进一步的组织坏死，并减少了截肢的需要。2024 年 5 月，NTFGH 团队首次将该手术引入新加坡。这项技术对于逆转 43 岁刘铭杰 (Lau Ming Jie) 足部进行性坏疽的恶性循环、增强血管化和帮助康复至关重要。TTT 手术后，使用双管游离腓骨瓣进行重建，其中涉及利用明杰左腿的一部分腓骨来重建他缺失的跖骨。这有助于重建正常行走所必需的足弓。随着感染得到控制和足部重建，明杰恢复了独自行走的能力。这是首次在同一患者身上同时实施两种手术。治疗成功不仅保住了他的腿，也标志着新加坡医疗实践的显著成就，为未来的糖尿病足管理开创了先例。这表明，这种分阶段重建方法，结合 TTT 和游离腓骨皮瓣，可以成为矫形外科的一种有用方法，为患有严重糖尿病足感染的患者带来希望，否则他们可能会因大截肢而失去肢体。
利用微电化学传感器实时监测体内脑能量代谢：麻醉的影响
Ž。Ž 在大鼠纹状体中植入 Pt r Ir 电极（用于测量局部脑血流量 (rCBF) H 清除率 2 ）、碳糊电极（用于监测组织氧）和葡萄糖生物传感器（用于监测细胞外葡萄糖）。腹膜内注射麻醉药水合氯醛 350 . Ž。Ž . mg r kg 、戊巴比妥钠 60 毫克 r kg 和氯胺酮 200 毫克 r kg 后，记录了所有三个参数的变化 Ž。Ž。腹膜内注射生理盐水作为麻醉药注射的对照，导致 rCBF 和组织氧平行增加，同时细胞外葡萄糖短暂下降。组织氧的变化反映了 rCBF 的变化；戊巴比妥钠后，葡萄糖和血葡萄糖均下降；氯胺酮后，葡萄糖下降后反弹；水合氯醛后，葡萄糖短暂上升。这三种麻醉剂均导致细胞外葡萄糖下降。葡萄糖变化与 rCBF 和氧气变化之间的差异表明，在麻醉过程中，细胞外葡萄糖的降低不是由于血管系统直接输送葡萄糖减少所致。这些结果还表明，酶底物和介质的水平（这是安培生物传感器设计和操作所固有的）显然会因麻醉而发生复杂的改变，并表明在将急性麻醉实验数据推断到正常生理学时应谨慎行事。q 2001 Elsevier Science BV 保留所有权利。
药学院研究项目
周细胞是大脑毛细血管上的细胞。令人兴奋的新证据表明，周细胞可以调节血脑屏障并扩张毛细血管以在需要时增加血流量。这两种作用对于大脑健康都至关重要，并且周细胞可能会在疾病（例如中风或阿尔茨海默病）期间出现功能障碍或死亡。我们的研究重点是周细胞中的钙信号传导，这可能对调节血流很重要。我们想知道：是什么导致了周细胞中的钙信号？这些信号会产生什么结果？这些问题对于理解周细胞生理学及其在大脑中的作用至关重要。这项工作还可能导致未来开发用于治疗用途的周细胞特异性药物。加入我们充满活力的团队的学生将有机会直接与小鼠打交道，包括小鼠处理、训练和注射。学生还将学习双光子显微镜，这是神经科学领域最新的、最先进的显微镜技术。他们将使用这款显微镜实时记录活体小鼠大脑周细胞中前所未见的钙信号的美丽影片。通过学习使用 MATLAB 和 R 等程序分析这些钙信号影片，学生还将获得宝贵的计算机技能。学生还将通过参加小组环境下的定期实验室会议来培养沟通和解决问题的能力。我们的实验室位于 Bannatyne 校区的 Apotex 中心，这是一个充满活力的社区，鼓励来自不同健康研究学科的科学家进行互动。
EGFR 突变型 NSCLC 中内皮素-1 介导的耐药性
通常通过放射学评估 NSCLC 治疗进展；然而，基于图像的上述治疗评估可能无法区分由于内在肿瘤耐药性或药物对肿瘤渗透效率低下而导致的疾病进展。我们在此报告，抑制突变的 EGFR 会促进强效血管收缩剂内皮素-1 (EDN1) 的分泌，当细胞产生耐药性并呈现间充质表型时，该物质会持续增加。由于 EDN1 及其受体 (EDNR) 与癌症进展有关，EDNR 拮抗剂已在多项临床试验中进行了评估，但结果令人失望。这些试验基于以下假设：EDN1-EDNR 轴激活对癌细胞存活至关重要的 MAPK-ERK 信号通路；这些试验并非旨在评估肿瘤衍生的 EDN1 在改变肿瘤微环境或导致耐药性方面的影响。在 EGFR 突变细胞中，EDN1 的异位过表达导致体内药物输送不良和生长迟缓，但在体外不会产生这种影响。肿瘤内注射 rEDN 可显著减少异种移植的 EGFR 突变肿瘤中的血流量和随后的吉非替尼蓄积。此外，EDN1 的消耗或内皮素受体抑制剂波生坦和安立生坦的使用可改善药物对肿瘤的渗透并恢复肿瘤相关血管中的血流。相应地，这些结果描述了一种简单的内源性但之前未实现的耐药机制，该机制存在于 EGFR 突变 NSCLC 的一个子集中，通过限制载药血流和肿瘤中的药物浓度来减弱 TKI 对肿瘤的输送。
脂肪酸生物学和营养以优化健康和生产
围产期的开始以一系列协调的代谢适应为特征，以支持奶牛的胎儿和新生儿发育（见 (McFadden and Rico, 2019) 的评论）。这些过程由内分泌信号控制，包括胎盘催乳素、生长激素和胰岛素。它们作用的结果是微调代谢控制，以节省葡萄糖、脂肪酸和氨基酸等关键营养素，以促进胎儿生长和产奶。乳腺合成乳糖（乳量的渗透调节剂）对葡萄糖的需求受到以下因素的支持：(i) 肝脏糖异生、酮生成和糖原分解增加，(ii) 乳腺血流量增加，(iii) 骨骼肌蛋白质合成和脂肪组织脂肪生成减少，(iv) 脂肪组织脂肪分解和循环脂肪酸供应增加，以及 (v) 脂肪酸和氨基酸在氧化代谢中的利用率增加。这些变化营养代谢的降低部分归因于胰腺胰岛素分泌减少和胰岛素的有效性。具体而言，泌乳是由胰岛素敏感性下降（即，胰岛素浓度增强以达到半最大反应）和反应性下降（即，在特定胰岛素浓度下最大反应下降；Debras 等人，1989 年；Vernon 等人，1990 年；Baumgard 等人，2017 年）所支持的。早期泌乳还以生长轴分离和胰岛素增敏剂胰岛素样生长因子-I 的低循环浓度为特征。虽然母体胰岛素抵抗的机制尚未完全确定，但本综述讨论了脂肪酸的潜在相互作用以及营养分配对产奶量和健康可能产生的影响。
无症状颈动脉狭窄患者心脏外科手术前行颈动脉支架植入术的脑灌注变化CT测量
摘要 目的：利用 CT 灌注 (CTP) 技术在分期颈动脉支架术 (CAS) 和心脏手术期间识别脑灌注受损的无症状患者。方法和结果：这是一项前瞻性、非随机研究，研究对象为 16 名神经系统无症状患者，旨在使用 CTP 分析 CAS 前后的脑灌注。治疗前，非目标半球的平均通过时间 (MTT) 明显低于目标半球，而脑血流量 (CBF) 明显高于目标半球（分别为 4.64±1.08 s vs. 5.67±1.29 和 57.37±24.90 s vs. 48.19±13.02）。平均 dMTT（接受治疗和未接受治疗半球的 MTT 值绝对差异）从颈动脉血运重建前的 0.92±1.08 秒减少到颈动脉血运重建后的 0.04±0.30 秒（p<0.05），平均相对 CBF（接受治疗半球与未接受治疗半球的比率）从血运重建后的 0.92±0.12 增加到 1.04±0.12（p<0.05）。基于治疗前 dMTT 的亚组分析显示，50% 的 dMTT 较大的患者发生显著变化。联合手术后 30 天报告了一次短暂性脑缺血发作。结论：本研究中约 50% 的无症状患者在颈动脉支架植入后脑灌注显著改善。这表明在计划接受心脏手术的严重颈动脉疾病无症状患者中可能存在脑循环受损。
在人脑连接学经济学中有效编码
在系统神经科学中，大多数模型都认为大脑区域在效率的限制下传达信息。然而，以分层组织和高度连接的枢纽为特征的结构性大脑网络中有效沟通的证据仍然很少。有效编码的原则提出，大脑以代谢经济或压缩形式传输最大信息，以改善未来的行为。为了确定结构连通性如何支持有效的编码，我们开发了一个理论，指定大脑区域之间消息传输速率以实现预期的忠诚度，并且我们基于随机行走通信动态从理论中测试了五个预测。这样做，我们介绍了压缩效率的指标，该指标量化了结构网络中有损压缩和传输保真度之间的权衡。在大量的青年样本中（n = 1,042；年龄8 - 23岁），我们分析了源自扩散加权成像和使用脑血流量运行的代谢支出的结构网络。我们表明，结构网络罢工压缩效率与理论预测一致。我们发现，压缩效率优先于发展，在代谢资源和髓鞘沟通沟通时提高忠诚度，解释了分层组织的优势，将较高的投入保真度与面积不成比例的扩张联系起来，并表明枢纽通过损失压力整合信息。最后，压缩效率可以预测行为（超出常规网络效率指标），包括执行功能，记忆，复杂的推理和社会认知，包括行为。我们的发现阐明了宏观连接如何支持有效的编码，并用于前景通信过程，这些过程利用了受网络连接约束的随机步行动态。