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通常通过放射学评估 NSCLC 治疗进展；然而，基于图像的上述治疗评估可能无法区分由于内在肿瘤耐药性或药物对肿瘤渗透效率低下而导致的疾病进展。我们在此报告，抑制突变的 EGFR 会促进强效血管收缩剂内皮素-1 (EDN1) 的分泌，当细胞产生耐药性并呈现间充质表型时，该物质会持续增加。由于 EDN1 及其受体 (EDNR) 与癌症进展有关，EDNR 拮抗剂已在多项临床试验中进行了评估，但结果令人失望。这些试验基于以下假设：EDN1-EDNR 轴激活对癌细胞存活至关重要的 MAPK-ERK 信号通路；这些试验并非旨在评估肿瘤衍生的 EDN1 在改变肿瘤微环境或导致耐药性方面的影响。在 EGFR 突变细胞中，EDN1 的异位过表达导致体内药物输送不良和生长迟缓，但在体外不会产生这种影响。肿瘤内注射 rEDN 可显著减少异种移植的 EGFR 突变肿瘤中的血流量和随后的吉非替尼蓄积。此外，EDN1 的消耗或内皮素受体抑制剂波生坦和安立生坦的使用可改善药物对肿瘤的渗透并恢复肿瘤相关血管中的血流。相应地，这些结果描述了一种简单的内源性但之前未实现的耐药机制，该机制存在于 EGFR 突变 NSCLC 的一个子集中，通过限制载药血流和肿瘤中的药物浓度来减弱 TKI 对肿瘤的输送。
EGFR 突变型 NSCLC 中内皮素-1 介导的耐药性
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