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医疗政策-BMT- Waldenstrom的大型球蛋白血症的干细胞移植
waldenström的巨型球蛋白血症描述/背景造血干细胞移植（HCT）是指造血干细胞被注入以恢复接受骨row毒药的个体中的骨髓功能的过程，有骨 - 毒性毒性剂量均具有整个身体放射治疗。造血干细胞。可以从骨髓，外周血或脐带血液中收获，新生儿分娩后不久。尽管脐带血是一种同种异体来源，但其中的干细胞在抗原上是“天真的”，因此与排斥反应或抗移植物宿主疾病（GVHD）的发生率较低有关。waldenströmmacroGobolinemiawaldenström大巨素血症（WM）是一种淋巴细胞的克隆疾病，占血液病恶性肿瘤的1％至2％，估计每年在美国每年有1,500例新病例。症状包括无力，头痛，中风样症状（混乱，协调丧失），视力问题，出血过多，无法解释的体重减轻和频繁感染。WM受试者的中位年龄为63至68岁，男性占病例的55％至70％。WM的中位生存期为5至10岁，随着年龄的增长，血红蛋白浓度，血清白蛋白水平和β2-微球蛋白水平作为结果的预测指标。该定义还需要具有小淋巴细胞的骨髓浸润的特征模式，这些淋巴细胞表现出具有可变细胞表面抗原表达的浆细胞分化。在第二次国际摩托巨球素血症的第二次国际研讨会上成立了经过修订的欧美淋巴瘤和世界卫生组织的分类，并在第二个国际研讨会上形成了共识小组，它主要是WM，主要是淋巴浆淋巴瘤（LPL），该淋巴结淋巴瘤（LPL）具有相关的免疫光蛋白M（IGM）Monoclonal gammapathy。第二个国际研讨会表明，诊断WM无需最低血清IgM浓度。
MRP1 作为新型胎儿血红蛋白调节剂和镰状细胞病潜在治疗靶点的基因组发现和功能验证
* 这些作者对这项工作做出了同等贡献。附属机构 1) 免疫学和炎症，赛诺菲，美国马萨诸塞州剑桥 2) 罕见血液病，赛诺菲，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆 3) 英国心脏基金会心血管流行病学部，剑桥大学公共卫生和初级保健系，英国剑桥 4) Tidal Therapeutics 蛋白质科学，赛诺菲，美国马萨诸塞州剑桥 5) 转化生物学研发，Biogen，美国马萨诸塞州剑桥 6) 波士顿大学阿拉姆 V. 乔巴尼安和爱德华·阿维迪西安医学院血液学/肿瘤学科；波士顿医学中心；镰状细胞病卓越中心，美国马萨诸塞州波士顿 7) 英国心脏基金会研究卓越中心，剑桥大学，英国剑桥 8) 国家血红蛋白病参考实验室，血液学系，四楼，约翰·拉德克利夫医院，英国牛津。 9）英国剑桥大学生物医学园区 NHS 血液与移植中心。 10) 英国剑桥大学国家健康与护理研究所血液与移植捐献者健康与行为研究组，英国剑桥 11) 英国国家医疗服务体系血液与移植-牛津中心，约翰拉德克里夫医院 2 楼，英国牛津 12) 英国牛津大学 BRC 血液学主题和拉德克里夫医学系，约翰拉德克里夫医院，英国牛津 13) 英国剑桥健康数据研究中心，威康基因组园区和剑桥大学，英国剑桥 14) 健康数据科学研究中心，人类科技城，意大利米兰 20157 15) 英国剑桥大学心肺研究所，英国剑桥 16) 英国威康桑格研究所人类遗传学系，欣克斯顿 17) 英国剑桥大学 MRC 生物统计学组，英国剑桥 18) 英国国家医疗服务体系血液与移植中心，朗路，剑桥，英国 19) 赛诺菲精准医学与计算生物学，美国马萨诸塞州剑桥联系人：Adam S. Butterworth 教授（asb38@medschl.cam.ac.uk）
实现 DNA 的医疗潜力仍是一项成本高昂的挑战
这些疗法通常单次治疗费用约为 100 万美元，如果算上治疗费用（例如住院费用以及分离和操作细胞所需的程序费用），费用会更高。去年，美国食品和药物管理局批准了首个治疗血友病 B 的基因疗法，B 是一种损害血液凝固的遗传性疾病。每次治疗费用为 350 万美元，这种名为 Hemgenix 的疗法是世界上最昂贵的药物。与基于小分子药物的更成熟的疗法相比，基因疗法的开发和生产成本更高。但基因疗法也带来治愈的希望，使接受治疗的人既不必长期依赖昂贵的药物，也不必承担住院的风险。一些人认为这证明高昂的成本是合理的：如果一种疗法可以节省数百万的下游治疗费用，那么初始支出总体上仍然可以省钱。毕竟，随着时间的推移，更传统的治疗方法的成本会累积起来：例如，一项研究发现，在美国，治疗一名镰状细胞性贫血患者直到 64 岁的费用为 170 万美元（KM Johnson 等人，Blood Adv. 7，365–374；2023）。即使在富裕国家，医疗保健系统也无力承担与基因疗法相关的高昂初始成本。2021 年，马萨诸塞州萨默维尔的治疗药物开发商 Bluebird Bio 撤回了在欧洲销售一种治疗 β-地中海贫血（另一种血液病）的基因疗法的计划，因为未能与欧洲当局就价格达成协议。该公司表示将把销售重点放在美国，因为美国对药品成本的监管相对较少。但即使在美国，成本也很重要。马萨诸塞州波士顿卫生经济智库临床与经济评论研究所所长 Steven Pearson 表示，美国的健康保险通常由雇主补贴，有些雇主已经表示，他们可能会在明年限制对基因疗法的覆盖。与此同时，中低收入国家则完全陷入困境。这尤其令人痛心，因为其中一些疾病，如β-地中海贫血和镰状细胞病，在世界较贫穷的地区比在富裕国家更常见。例如，在一些撒哈拉以南地区，据估计约有 2% 的儿童出生时就患有镰状细胞病。考虑到筛查很少，这个数字很可能被低估了。
博士简历胜利烤肉
维托里奥·罗斯蒂博士简历 维托里奥·罗斯蒂，医学博士 出生：1962 年 7 月 5 日 国籍：意大利 现任职位：帕维亚 IRCCS Policlinico San Matteo 基金会第一阶段临床试验部和实验治疗医学主任 工作地址：意大利帕维亚 IRCCS Policlinico San Matteo 基金会，v.le Golgi 19 电话：+39 0382 502070 电子邮件：v.rosti@smatteo.pv.it 教育经历 1988 年：以优异成绩毕业于帕维亚大学医学院。 1993 年：主修帕维亚大学内科医学。 1998 年：帕维亚大学血液学专业 培训和工作活动 1986-1994 年：帕维亚 IRCCS Policlinico San Matteo Foundation 内科系住院医师。 1995-1997 年：美国纽约州纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心人类遗传学系研究员。 1999-2009：帕维亚 IRCCS Policlinico San Matteo Foundation 移植研究领域医师 2010-2021：帕维亚 IRCCS Policlinico San Matteo Foundation 生物化学、生物技术和晚期疾病实验室医师 2021 年至今：帕维亚 IRCCS Policlinico San Matteo Foundation 系统性淀粉样变性和高复杂性疾病中心全科医学-2 医师 2018 年至今：帕维亚 IRCCS Policlinico San Matteo Foundation I 期临床试验部门和实验治疗医学主任。 研究和科学活动 在他的职业生涯中，Rosti 博士既从事临床活动，也从事实验研究。后者主要研究造血生长因子对造血祖细胞体外生长和分化的影响。在纪念斯隆凯特琳癌症中心工作期间，Rosti 博士的主要研究兴趣是通过小鼠 ES 细胞中的同源重组来灭活基因，以及生成小鼠血液病模型。自 2012 年 10 月 1 日起，他成为 IRCCS 生物技术研究实验室（现为生物化学、生物技术和高级诊断实验室）骨髓纤维化研究和治疗中心的负责人
基于 CRISPR 的基因疗法：从临床前到临床治疗
摘要：近年来，成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR) 和 CRISPR 相关 (Cas) 蛋白已成为一种革命性的基因编辑工具，用于治疗影响不同器官系统（如血液和肌肉）的遗传性疾病。血液和神经肌肉遗传疾病都受益于基因组编辑方法，但在临床转化中面临不同的挑战。CRISPR/Cas9 技术能够体外修饰造血干细胞，极大地加速了血液疾病基因疗法的发展。在过去十年中，许多临床试验已经启动，目前正在取得令人鼓舞的结果。FDA 最近批准了 Casgevy，这是第一种用于治疗严重镰状细胞病和输血依赖性 β 地中海贫血的基于 CRISPR/Cas9 的药物，代表了该领域的一个重要里程碑，凸显了该技术的巨大潜力。类似的临床前努力目前正在将 CRISPR 疗法扩展到其他血液病，如原发性免疫缺陷。在神经肌肉领域，CRISPR/Cas9 的多功能性有助于生成杜氏肌营养不良症 (DMD) 的新细胞和动物模型，为加快治疗方案的临床前开发提供了创新平台。已经提出了几种使用 CRISPR 工具箱从基因上恢复肌营养不良蛋白产生的矫正干预措施，并在不同的 DMD 动物模型中显示出有希望的结果。虽然这些进展代表了 CRISPR/Cas9 疗法向 DMD 临床转化的重要一步，但仍有许多障碍需要克服，例如与高病毒载体剂量相关的体内递送方法，以及安全性和免疫学问题。总的来说，在血液学和神经肌肉领域获得的结果强调了 CRISPR/Cas9 对受这些衰弱性疾病影响的患者的变革性影响。由于每个领域都面临着不同的具体挑战，CRISPR 疗法的临床转化可能会根据遗传疾病的不同而取得不同的进展。正在进行的研究和临床试验将解决这些疗法的风险和局限性，包括长期疗效、潜在的遗传毒性和不良免疫反应。本综述深入了解了基于 CRISPR 的技术在单基因血液疾病和肌营养不良症的临床前和临床环境中的多种应用，并比较了这两个领域的进展，同时强调了当前的趋势、困难和需要克服的挑战。
dCas9 与计算机设计的 PRC2 抑制剂融合，揭示远端启动子区域有功能性的 TATA 盒
Shiri Levy、1,2 Logeshwaran Somasundaram、1,2 Infencia Xavier Raj、1,2 Diego Ic-Mex、1,2 Ashish Phal、1,3 Sven Schmidt、1,2,17 Weng I. Ng、1,2 Daniel Mar、1,4 Justin Decarreau、2,5,6 Nicholas Moss、1,7,8 Ammar Alghadeer、1,9,10 Henrik Honkanen、1,2,18 Jay Sarthy、11,12 Nicholas Vitanza、13,14 R. David Hawkins、1,7,8 Julie Mathieu、1,15 Yuliang Wang、1,16 David Baker、2,5,6 Karol Bomsztyk、1,4 和 Hannele Ruohola-Baker 1,2,3,8,9,19, * 1 研究所华盛顿大学医学院干细胞与再生医学，美国华盛顿州西雅图 98109 2 华盛顿大学医学院生物化学系，美国华盛顿州西雅图 98195 3 华盛顿大学医学院生物工程系，美国华盛顿州西雅图 98105 4 华盛顿大学医学系、过敏和传染病科，美国华盛顿州西雅图 98195 5 华盛顿大学蛋白质设计研究所，美国华盛顿州西雅图 98195 6 华盛顿大学霍华德休斯医学研究所，美国华盛顿州西雅图 98195 7 华盛顿大学医学院医学系医学遗传学分部，美国华盛顿州西雅图 98195 8 华盛顿大学医学院基因组科学系，美国华盛顿州西雅图 98195 9 华盛顿大学牙科学院口腔健康科学系， WA 98109，美国 10 伊玛目阿卜杜勒拉赫曼·本·费萨尔大学牙科学院生物医学牙科科学系，沙特阿拉伯达曼 31441 11 弗雷德·哈钦森癌症研究中心基础科学部，华盛顿州西雅图 98109，美国 12 西雅图儿童医院癌症和血液病中心，华盛顿州西雅图 98105，美国 13 西雅图儿童研究所本·汤恩儿童癌症研究中心，华盛顿州西雅图，美国 14 华盛顿大学儿科系儿科血液学/肿瘤学分部，华盛顿州西雅图，美国 15 华盛顿大学比较医学系，华盛顿州西雅图 98195，美国 16 华盛顿大学保罗·G·艾伦计算机科学与工程学院，华盛顿州西雅图 98195，美国 17 现地址：尤利乌斯·马克西米利安斯·维尔茨堡大学，维尔茨堡 97070，德国 18 现地址：卡罗琳斯卡医学院学习、信息学、管理和伦理学系，斯德哥尔摩 17177，瑞典 19 主要联系人 *通信地址：hannele@u.washington.edu https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110457
获批新药数量创纪录的专科
血液学一词源于希腊语 haimo-，即“血液”和拉丁语 logia，即“研究”。由于血液一直是研究的热门对象，因此几位杰出的人物（也被称为血液学的“父亲”和“母亲”）为该专业的成功做出了重大贡献。在过去 30 年中，血液学家见证了多个领域的奇迹，例如从新鲜血液发展到外周干细胞再到现在的细胞或基因疗法的移植；或慢性粒细胞白血病，这是第一种无需化疗即可治愈的癌症之一 (1)。这一独特的临床实验室专业的大量研究和开发使人们更好地了解了多种疾病和靶向疗法。2023 年，药品评估和研究中心 (CDER) 批准了 55 种新药，生物制品评估和研究中心 (CBER) 也紧随其后。这两个中心都属于联邦药品协会 (FDA)。这些数字反映了小分子和生物药典以及细胞和细胞产品数量的增长。作为治疗领域，血液学继续成为领头羊，在这两个领域都获得了大多数批准。表 1 总结了与血液学有关的选定批准。最著名的是利用 CRISPR-Cas9 进行基因编辑的首个产品和一系列基因疗法。特别是，exagamglogene autotemcel 是首个获得 FDA 批准的基于 CRISPR-Cas8 的基因编辑器，用于治疗镰状细胞病 (SCD)。这种体外基因治疗产品 (Exa-cel) 在 BCL11a 转录因子处进行了基因改造，重新启用了胎儿血红蛋白的产生。在这种情况下，β 血红蛋白的缺陷由治疗上调的胎儿血红蛋白补偿。尽管临床数据表明有治愈潜力，但仍需要进一步研究来证实其持久性。另一种基因疗法 lovotibeglogene autotemcel 已获批用于治疗 SCD。慢病毒载体用于插入编码非镰状血红蛋白 HbAT87Q 的转基因。基因编辑器和小分子有望在不久的将来取得进展，旨在提高可及性 ( 2 )。另一个备受瞩目的领域是补体系统，2023 年有四种抑制剂获得全面批准，涉及血液学和其他专业 ( 3 )。其中三种靶向末端补体 C5，这也是依库珠单抗的靶点。这种首创的补体抑制剂自 2007 年起获批用于治疗极为罕见的血液病阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)。2023 年，针对 C5 的 RNA 适体 avacincaptad pegol 已获批用于治疗眼部疾病。另一种针对 C5 的单克隆抗体是 pozelimab。 2023 年，pozelimab 获批用于治疗 CHAPLE（CD55 缺陷型蛋白丢失性肠病），扩大了补体抑制剂的应用范围。随着首个口服单药疗法 iptacopan（一种 B 因子抑制剂）获批用于治疗 PNH（4），该领域开辟了新视野。预计很快会出现更多的补体竞争产品，包括另一种针对因子 D 的口服补体抑制剂 ( 5 )。
法国细胞死亡研究网络简介
1 癌细胞死亡实验室，LabEx DEVweCAN 的一部分，CRCL 癌症起始和肿瘤细胞身份部门，69008 里昂，法国 2 细胞凋亡、癌症和发展实验室 - 标签团队“La Ligue”，LabEx DEVweCAN，里昂癌症研究中心，INSERM U1052-CNRS UMR5286，克劳德贝尔纳里昂第一大学，69008 里昂，法国； benjamin.gibert@lyon.unicancer.fr （BG）; patrick.mehlen@lyon.unicancer.fr （下午）; olivier.meurette@lyon.unicancer.fr （OM）3 INSERM U1234，病理生理学、自身免疫和免疫治疗（PANTHER），诺曼底大学，UNIROUEN，76000 鲁昂，法国； sahil.adriouch@univ-rouen.fr 4 法国巴黎科学研究院，古斯塔夫鲁西研究所，新治疗方法的肿瘤发生代谢和系统方面，巴黎萨克雷大学，94805 维尔瑞夫，法国； catherine.brenner@universite-paris-saclay.fr（CB）; sletlana.dokudovskaya@universite-paris-saclay.fr (SD) 5 里昂高等师范学院生物与细胞建模实验室，CNRS，UMR 5239，INSERM U1293，克劳德贝尔纳里昂第一大学，46 allee d'Italie，F-69364 里昂，法国； nathalie.davoust-nataf@ens-lyon.fr（ND）; ludivine.walter@ens-lyon.fr （LW） 6 蒙彼利埃分子遗传研究所，蒙彼利埃大学，CNRS，34293 蒙彼利埃，法国； solange.desagher@igmm.cnrs.fr 7 INSERM UMR-S-U1172，里尔神经科学与认知，里尔大学，CHU Lille，F-59000 里尔，法国； david.devos@chru-lille.fr 8 国家健康与医学研究所 (INSERM) INSERM LNC UMR1231，LabEx LipSTIC，21000 Dijon，法国； laurence.dubrez@u-bourgogne.fr 9 INSERM U1124，巴黎城市大学，F-75006巴黎，法国； jerome.estaquier@crchudequebec.ulaval.ca 10 里昂癌症研究中心，U1052 INSERM，UMR CNRS 5286，里昂第一大学 Léon Bérard 中心，28 Rue Laennec，69008 里昂，法国； germain.gillet@lyon.unicancer.fr（GG）; nikolay.popgeorgiev@univ-lyon1.fr （NP）11 里昂民事临终关怀院、南部生物学中心、里昂南部医院中心、Chemin du Grand Revoyet，69495 Pierre Bé nite，法国 12 LGBC、UVSQ、巴黎萨克雷大学、78000 凡尔赛，法国； isabelle.guenal@uvsq.fr（IG）; bernard.mignotte@uvsq.fr (BM) 13 EPHE，PSL 大学，75014 巴黎，法国 14 INSERM CRCI2 NA，南特大学，F-44000 南特，法国； philippe.juin@univ-nantes.fr 15 法国大学研究所，科德利埃研究中心，巴黎大学、索邦大学、INSERM U1138 抗癌联盟标记团队，75006 巴黎，法国； kroemer@orange.fr 16 控制免疫 B 反应和淋巴增殖，CRIBL，利摩日大学，UMR CNRS 7276，INSERM 1262，87025 利摩日，法国； patrick.legembre@inserm.fr 17 巴黎西岱大学巴斯德研究所发育与干细胞生物学系，CNRS UMR3738，F-75015 巴黎，法国； romain.levayer@pasteur.fr 18 UMR 5095，法国波尔多大学法国国家科研中心，波尔多 33000，法国； manon@ibgc.cnrs.fr 19 INSERM，脂质营养癌症，UMR 1231，勃艮第弗朗什孔泰大学，21000 第戎，法国； omicheau@u-bourgogne.fr 20 法国巴黎索邦大学 INSERM 科德利埃研究中心细胞死亡和血液病耐药性团队，UMRS 1138，F-75006； florence.nguyen-khac@psl.aphp.fr（FN-K.）; santos.susin@sorbonne-universite.fr (SAS) 21 Piti-Salpeter 医院集团，公共援助 - 巴黎医院，F-75013 巴黎，法国 22 法国大学学院（IUF），F-75013 巴黎，法国 23 INSERM，HIPI，巴黎城市大学，F-75475 巴黎，法国； jean-luc.poyet@inserm.fr 24 CNRS，IBGC，UMR 5095，波尔多大学，F-33000 波尔多，法国； muriel.priault@ibgc.cnrs.fr
II 型 RAF 抑制剂托沃拉非尼在复发/难治性癌症中的应用...
1 美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院费城儿童医院儿科肿瘤科；2 美国伊利诺伊州芝加哥安与罗伯特 H. 卢里儿童医院；3 澳大利亚新南威尔士州兰德威克悉尼儿童医院儿童癌症中心；4 澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔士大学洛伊癌症研究中心儿童癌症研究所；5 澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔士大学临床医学院；6 美国华盛顿特区儿童国家医院；7 丹麦哥本哈根哥本哈根大学医院 - Rigshospitalet 儿科和青少年医学部；8 荷兰乌得勒支马克西玛公主儿科肿瘤中心；9 澳大利亚昆士兰州南布里斯班昆士兰儿童健康医院和卫生服务中心； 10 瑞士苏黎世大学儿童医院肿瘤科；11 美国纽约州纽约市纽约大学朗格尼医学中心；13 澳大利亚维多利亚州墨尔本皇家儿童医院儿童癌症中心；14 澳大利亚南澳大利亚阿德莱德妇女儿童医院迈克尔赖斯血液学和肿瘤学中心；15 澳大利亚阿德莱德南澳大利亚健康与医学研究所；澳大利亚南澳大利亚阿德莱德大学南澳大利亚免疫基因组学癌症研究所；16 美国华盛顿州西雅图西雅图儿童医院癌症和血液病中心；17 德国柏林夏里特大学医学院，柏林自由大学和柏林洪堡大学的企业成员，德国柏林儿童和青少年 LGG HIT-LOGGIC 注册中心； 18 英国泰恩河畔纽卡斯尔大北儿童医院和纽卡斯尔大学癌症中心；19 加拿大魁北克省蒙特利尔大学圣贾斯汀医院儿童神经病学部神经科学系；20 澳大利亚新南威尔士州韦斯特米德悉尼儿童医院网络；21 德国海德堡霍普儿童癌症中心 (KiTZ)；22 德国海德堡德国癌症研究中心 (DKFZ) 儿科肿瘤科临床合作部；23 德国海德堡海德堡大学医院儿科肿瘤学、血液学、免疫学和肺病学系；24 德国海德堡德国癌症联盟 (DKTK)；25 德国海德堡国家肿瘤疾病中心 (NCT)； 26 美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院德克萨斯儿童癌症中心、德克萨斯儿童医院；27 韩国首尔国立大学医学院儿科、首尔国立大学癌症研究所、首尔国立大学儿童医院；28 韩国首尔延世大学卫生系统 Severance 医院韩国；29 英国伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所和大奥蒙德街儿童医院；30 美国密歇根州安娜堡密歇根大学医学院 C.S. 莫特儿童医院；31 以色列拉马特甘舍巴医疗中心儿科血液肿瘤科；32 以色列特拉维夫特拉维夫大学医学院佩塔提克瓦施耐德儿童医疗中心儿科肿瘤科；33 美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学圣路易斯医学院圣路易斯儿童医院血液学和肿瘤学分部；34 加拿大魁北克省蒙特利尔蒙特利尔儿童医院 (MCH) 麦吉尔大学健康中心 (MUHC)； 35 澳大利亚珀斯儿童医院儿科和青少年肿瘤学和血液学系，以及西澳大利亚大学 Telethon Kids 研究所 Telethon Kids 癌症中心脑肿瘤研究项目，澳大利亚西澳大利亚州珀斯；36 美国犹他州盐湖城初级儿童医院和犹他大学；37 美国马萨诸塞州波士顿丹娜—法伯/波士顿儿童癌症和血液病中心儿科系儿科神经肿瘤学；38 以色列海法 Rambam 医疗园区血液学和肿瘤学系；39 新加坡 KK 妇女儿童医院儿科血液学/肿瘤学服务系；40 美国加利福尼亚州旧金山加利福尼亚大学神经内科、神经外科和儿科系；41 美国加利福尼亚州布里斯班 Day One Biopharmaceuticals； 42 杜克大学，北卡罗来纳州达勒姆，美国加利福尼亚大学神经外科和儿科系，美国加利福尼亚州旧金山市；41 Day One Biopharmaceuticals，美国加利福尼亚州布里斯班市；42 杜克大学，美国北卡罗来纳州达勒姆市加利福尼亚大学神经外科和儿科系，美国加利福尼亚州旧金山市；41 Day One Biopharmaceuticals，美国加利福尼亚州布里斯班市；42 杜克大学，美国北卡罗来纳州达勒姆市