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病毒衣壳蛋白的免疫原性
病毒衣壳蛋白被广泛用于亚单位疫苗开发，但其生产复杂性和低免疫原性常常阻碍其发展。在这里，我们报告了一种通过将 mRNA 疫苗技术与蛋白质工程相结合来克服这些挑战的简单方法。以非洲猪瘟病毒 (ASFV) 衣壳蛋白 P72 和五邻体为模型，我们将它们设计成膜结合和分泌形式，并通过 mRNA 疫苗接种将它们的免疫原性与小鼠和猪的天然细胞内形式进行了比较。膜结合和分泌的 P72 和五邻体独立于病毒伴侣折叠成其天然多聚结构，因此保留了它们的构象表位。膜结合的 P72 和五邻体也比其分泌或细胞内的对应物引起明显更强的抗体和 T 细胞反应。我们的研究提供了一种简单的方法 27 来增强病毒衣壳蛋白的折叠、多聚体结构形成和免疫原性 28，用于 ASFV 亚单位疫苗的开发和一般细胞内蛋白质的免疫原性。29 30 31
SARS-CoV-2 核衣壳组装抑制剂
图7：SARS-CoV2核衣壳蛋白与抗病毒药物吡喹酮对接。A.配体（蓝色）在蛋白质三维结合腔中的最佳拟合姿势。B.与配体（黄色）相互作用的氨基酸残基，标明键长。C.配体的二维相互作用图。
SARS-CoV-2 核衣壳组装抑制剂
图 5：福沙那韦停靠在 SARS-CoV2 核衣壳蛋白的 N 端结构域中。A. 福沙那韦的最佳拟合 3D 结合口袋。B. 相互作用的氨基酸侧链，标明键长。C. 相互作用的二维显示。
靶向受体的衣壳工程方法...
图6。工程的衣壳表现出增强的过表达人，猕猴或小鼠直系同源物的细胞的转导增强。细胞用过表达质粒编码受体1。转染的细胞用每种AAV转导，并在72小时后通过RT-QPCR评估转基因mRNA表达。*处理过程中丢失的样本。（a）CAPSIDS 1-3单独评估并与父母血清型AAV9进行比较。受体靶向的衣壳在过表达受体1的细胞中表现出明显的转基因mRNA表达，但在转染控制条件下却没有明显增强。此外，这种功能的增益在受体的人，猕猴和小鼠直系同源物中得到了保守。（b）相对于对照的转基因表达的倍数增加。一个非线性回归模型用于每个衣壳受体条件的相对转基因表达值。然后将这些值缩放到每个衣壳的转染控制值。（C）在过表达人，猕猴或小鼠受体1的细胞中，工程上的衣壳介导更高的转基因表达。
系统性多性状 AAV 衣壳工程实现高效基因传递
扩大基因治疗应用需要可制造的载体，这些载体可以有效地传导人类和临床前模型中的靶细胞。传统的腺相关病毒 (AAV) 衣壳文库选择方法无法在广阔的序列空间中搜索一小部分具有临床转化所必需的多种性状的载体。在这里，我们介绍了 Fit4-Function，这是一种可通用的机器学习 (ML) 方法，用于系统地设计多性状 AAV 衣壳。通过利用均匀采样可制造序列空间的衣壳文库，可以生成可重复的筛选数据来训练准确的序列到功能模型。结合六种模型，我们设计了一个多性状（肝脏靶向、可制造）衣壳文库，并根据所有六个预定标准验证了 88% 的文库变体。此外，仅使用小鼠体内和人类体外 Fit4Function 数据进行训练的模型准确预测了 AAV 衣壳变体在恒河猴中的生物分布。顶级候选物表现出与 AAV9 相当的生产产量、高效的小鼠肝脏转导、高达 1000 倍的人类肝细胞转导以及在恒河猴肝脏转导筛选中相对于 AAV9 的富集度增加。Fit4Function 策略最终使得预测肽修饰 AAV 衣壳的跨物种性状成为可能，并且是组装预测 AAV 衣壳在数十种性状中表现的 ML 图谱的关键一步。
类似衣壳样的可生物降解的多糖酸纳米颗粒，可长期释放核酸分子
非病毒载体，例如无机纳米颗粒（NP），脂质体和阳离子聚合物NPS，9月9日可能会造成较低的免疫原性的替代性，并且能够以较低的速度，可容纳大尺度的大尺度上，并在大尺度上产生较低的DNA质粒，可能会产生10次，并可能在大尺度上产生，并且可能会在大尺度上产生，并且在大尺度上产生了大规模的质量，并且能够构成大规模的质量。有效的细胞穿透。因此，主要障碍是在体内组织和器官的三维（3D）复杂结构中的细胞吸收和穿透，12保留核酸分子的完整性。为了克服这些问题，已经探索了具有不同物理化学特征的不同纳米颗粒12-15，例如大小，形态和表面功能，但是有效的细胞吸收和3D系统中的细胞吸收和渗透仍然是一个关键挑战。16
核心蛋白导向抗病毒药物和输入蛋白β可协同破坏乙肝病毒衣壳
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2021 年 8 月 17 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.08.16.456586 doi：bioRxiv 预印本
无细胞试验表明 HIV-1 衣壳可保护逆转录产物免受 cGAS 免疫感应的影响
逆转录病毒可被先天免疫传感器环鸟苷酸环磷酸腺苷合酶 (cGAS) 检测到，该合酶可识别逆转录 DNA 并激活抗病毒反应。然而，HIV-1 保护其基因组免受 cGAS 识别的程度仍不清楚。为了详细研究这一过程的机制，我们在无细胞系统中重建了 HIV-1 的逆转录、基因组释放和先天免疫感应。我们发现，即使在完成逆转录后，野生型 HIV-1 衣壳也能保护病毒基因组免受 cGAS 的侵害。病毒 DNA 可能因热应激、衣壳突变或肌醇六磷酸 (IP6) 浓度降低而“脱保护”，这些因素会使衣壳不稳定。令人惊讶的是，衣壳抑制剂 lenacapavir 也会破坏病毒核心并显著增强 cGAS 活性，无论是在体外还是在细胞感染中。我们的研究结果提供了生化证据，表明 HIV-1 衣壳晶格隐藏了 cGAS 的基因组，而病毒核心的化学或物理破坏可以暴露 HIV-1 DNA 并激活先天免疫信号。
AAV生产拟合建模的机器学习
腺相关病毒（AAV）是将基因疗法递送到靶器官的重要车辆。因此，控制其靶向是极大的治疗兴趣。通常，在搜索具有理想的对流的AAV病毒的过程中，筛选了突变的衣壳的大量库。但是，在任何一个实验中筛选的衣壳的数量通常远小于搜索的序列空间。因此，一开始将搜索空间限制为那些会产生可行病毒的衣壳将是有用的。在这里，我们介绍了在此过程中设计为助手的机器学习模型的结果。他们预测了氨基酸序列的生产拟合度，用于在可变区域中的AAV Capsid蛋白VP1中携带插入突变的AAV9病毒8。我们演示了模型的性能，并展示了它们如何用作预筛选工具，以构建具有高平均生产适应性和高度多样性的热带主义筛查的衣壳库。