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扩大基因治疗应用需要可制造的载体，这些载体可以有效地传导人类和临床前模型中的靶细胞。传统的腺相关病毒 (AAV) 衣壳文库选择方法无法在广阔的序列空间中搜索一小部分具有临床转化所必需的多种性状的载体。在这里，我们介绍了 Fit4-Function，这是一种可通用的机器学习 (ML) 方法，用于系统地设计多性状 AAV 衣壳。通过利用均匀采样可制造序列空间的衣壳文库，可以生成可重复的筛选数据来训练准确的序列到功能模型。结合六种模型，我们设计了一个多性状（肝脏靶向、可制造）衣壳文库，并根据所有六个预定标准验证了 88% 的文库变体。此外，仅使用小鼠体内和人类体外 Fit4Function 数据进行训练的模型准确预测了 AAV 衣壳变体在恒河猴中的生物分布。顶级候选物表现出与 AAV9 相当的生产产量、高效的小鼠肝脏转导、高达 1000 倍的人类肝细胞转导以及在恒河猴肝脏转导筛选中相对于 AAV9 的富集度增加。Fit4Function 策略最终使得预测肽修饰 AAV 衣壳的跨物种性状成为可能，并且是组装预测 AAV 衣壳在数十种性状中表现的 ML 图谱的关键一步。
系统性多性状 AAV 衣壳工程实现高效基因传递
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