atxn3是一种泛素水解酶(或去泛素酶,DUB),ATXN3基因的产物,在包括周围和神经元组织在内的各种细胞类型中表达,并参与多种细胞途径。重要的是,ATXN3基因内CAG三核苷酸的扩展导致编码蛋白中的聚谷氨酰胺结构域扩展,该蛋白质已与脊椎小脑共济失调的3型发作相关,这也是Joseph病 - 也称为Machado - Joseph Disease,是最常见的Joseph疾病,是最常见的占主导地位的共生性共济失因Worldwordiide Worldword Worldweldiide。ATXN3几十年来一直在进行密集调查中。在这篇综述中,我们总结了ATXN3在蛋白质,DNA修复和转录调节中的主要功能,以及在调节染色质结构中的新兴作用。在病理扩展的ATXN3形式的背景下,还审查了提到的ATXN3的分子函数。
代谢重编程在癌症发展和患者生存中起关键作用。与其他B细胞恶性肿瘤相比,慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的代谢不是高度活跃(1);然而,它发展出代谢修饰的基础,其进展和对药物的抵抗力(2-4)。这些修饰中的一些影响氧化磷酸化(OXPHOS),并帮助癌细胞使用葡萄糖底物的替代方法来产生三磷酸腺苷(ATP)(ATP)(5)。ATP是OXPHOS的最终产品,提供了满足CLL细胞高能量需求的燃料。 已经表明,ATP的药理耗竭抑制RNA的合成并导致CLL细胞的凋亡(6)。 oxphos取决于三羧酸(TCA)循环的活性,该循环产生了电子传输链的能量前体。 由葡萄糖产生的乙酰辅酶A是TCA循环中最著名的底物。 然而,谷氨酰胺是癌细胞中Oxphos的主要驱动力,而谷氨酰胺限制,而不是葡萄糖有助于降低氧气摄取,并介导癌细胞的凋亡(7、8)。 OXPHOS无葡萄糖的加油所需的第一步是谷氨酰胺向谷氨酸的转化。 随后,谷氨酸为合成-Ketoglutarate(TCA循环的关键代谢产物)提供了底物(9)。 谷氨酰胺代谢中的限速线粒体酶是谷氨酰胺酶,它催化谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨。 谷氨酰胺酶具有2种同工型:肾型谷氨酰胺酶-1(GLS-1)和肝型谷氨酰胺酶-2。ATP是OXPHOS的最终产品,提供了满足CLL细胞高能量需求的燃料。已经表明,ATP的药理耗竭抑制RNA的合成并导致CLL细胞的凋亡(6)。oxphos取决于三羧酸(TCA)循环的活性,该循环产生了电子传输链的能量前体。由葡萄糖产生的乙酰辅酶A是TCA循环中最著名的底物。然而,谷氨酰胺是癌细胞中Oxphos的主要驱动力,而谷氨酰胺限制,而不是葡萄糖有助于降低氧气摄取,并介导癌细胞的凋亡(7、8)。OXPHOS无葡萄糖的加油所需的第一步是谷氨酰胺向谷氨酸的转化。随后,谷氨酸为合成-Ketoglutarate(TCA循环的关键代谢产物)提供了底物(9)。谷氨酰胺代谢中的限速线粒体酶是谷氨酰胺酶,它催化谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨。谷氨酰胺酶具有2种同工型:肾型谷氨酰胺酶-1(GLS-1)和肝型谷氨酰胺酶-2。GLS-1反过来具有2种替代剪接变体:谷氨酰胺酶C(GAC)和肾脏谷氨酰胺酶(KGA)。谷氨酰胺酶C的催化活性高于肾脏谷氨酰胺酶,通常在白血病细胞中上调(10,11)。已经表明,急性髓细胞性白血病(AML)细胞系中GLS-1基因的敲低破坏了谷氨酰胺驱动的OXPHOS,导致细胞增殖减少和凋亡诱导(10)。这表明改变使用谷氨酰胺的药物可能对CLL治疗有用。CLL细胞高度依赖于B细胞受体途径,该途径为细胞发育和成熟提供了信号。B细胞受体刺激的终点是NF-K B和MAP激酶途径的激活,这导致CLL细胞的增殖,迁移和存活。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)在通过B细胞 - 受体信号级联的信号转导中起关键作用。因此,它成为共价BTK抑制剂(例如ibrutinib)的有效靶标(12)。CLL中最常见的细胞遗传突变是13Q缺失(DEL [13Q]),在约50%的CLL病例中发现(13,14)。在DEL [13Q] CLL细胞中,删除了microRNA(miR)簇miR-15a/miR-16-1,导致其肿瘤抑制功能的丧失以及抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)和髓样细胞白血病1(MCL-1)的过表达。失调的BCl-2表达有助于白血病细胞的存活和积累,而MCL-1蛋白对CLL细胞产生保护作用,抑制了凋亡(15、16)。因此,Bcl-2抑制剂venetoclax
1 意大利波齐利 IRCCS Neuromed 地中海神经病学研究所;2 美国拉伯克德克萨斯理工大学健康科学中心药理学和神经科学系;3 西班牙巴塞罗那加泰罗尼亚高级化学研究所 MCS - 药物化学与合成;4 意大利那不勒斯坎帕尼亚“Luigi Vanvitelli”大学药理学系实验医学系;5 法国蒙彼利埃大学国家科学研究中心 CNRS、INSERM 功能基因组学研究所 IGF;6 意大利罗马大学生理学和药理学系;7 美国拉伯克德克萨斯理工大学健康科学中心转化神经科学与治疗学卓越中心;8 美国拉伯克德克萨斯理工大学健康科学中心加里森老龄化研究所
摘要 代谢异常是肿瘤的重要特征,谷氨酰胺-精氨酸-脯氨酸轴是肿瘤代谢的重要节点,在氨基酸代谢中起着重要作用,同时也是其他非必需氨基酸和必需代谢物合成的支架。本文就(1)肿瘤细胞对谷氨酰胺的依赖,谷氨酰胺转运和代谢加速;(2)谷氨酰胺进入细胞外、细胞内合成及细胞内谷氨酰胺命运的调控方式;(3)谷氨酰胺、脯氨酸和精氨酸代谢途径及其相互作用;(4)针对谷氨酰胺-精氨酸-脯氨酸代谢系统的肿瘤治疗研究进展作一综述,重点总结了针对该代谢系统关键酶之一P5CS(ALDH18A1)的治疗研究进展,为针对肿瘤代谢特点的治疗提供新的依据。
抽象的背景和目标:2型糖尿病因其发病率和并发症率上升而成为一个困难的健康问题。对糖尿病(DM)的研究主要集中在理解氧化应激和炎症作为发病机理的潜在机制和预防长期后果的基本机制上。该研究旨在研究血清γ-谷氨酰转移酶(GGT)和高灵敏度C反应蛋白(HS-CRP)水平与2型糖尿病患者与2型糖尿病患者的血糖控制(HBA1C)与2型糖尿病患者的糖尿病患者的关联。在这项研究中,还研究了GGT和HS-CRP与血糖控制(HBA1C)之间的相关性。材料和方法:对108名受试者进行了基于医院的观察性研究,其中三组是HBA1C水平少于7%的2型受试者(第1组),36名受试者是2型DM患者,HBA1C水平2型DM患者(2组)超过7%(组2组),组为3组,由年龄和性别匹配的受试者组成。血清GGT,血清HS-CRP,空腹血糖(FBS)和糖化血红蛋白(HBA1C)水平。结果:与具有良好血糖对照和正常健康受试者的患者相比,在2型DM血糖对照的2型DM患者中,平均血清GGT和血清HS-CRP的水平显着提高; p值<0.001。GGT和HS-CRP与HBA1C以及GGT和HS-CRP之间存在显着的正相关。结论:本研究表明,在2型糖尿病中,血清GGT和HS-CRP浓度显着增加。这项研究表明,氧化应激和炎症在2型DM患者的并发症的发病机理和发育中起着至关重要的作用。关键字:2型糖尿病,氧化应激,炎症,γ谷氨酸转移酶,高灵敏度C-反应性蛋白
谷氨酸传统上被视为第一个激活NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)依赖性细胞死亡途径1,2中的细胞死亡途径,但使用NMDAR拮抗剂进行了不成功的临床试验,暗示了其他机制3-7的参与。在这里,我们表明谷氨酸及其结构类似物,包括NMDAR拮抗剂L-AP5(也称为APV),通过与酸中毒诱导的中风中神经毒性相关的酸性离子通道(ASICS)介导的稳健性电流4。谷氨酸增加了ASIC对质子的亲和力及其开放概率,从而在体外和体内模型中加剧了缺血性神经毒性。定向诱变,基于结构的建模和功能测定法显示ASIC1A外细胞外结构域中的真正的谷氨酸结合腔。计算药物筛选确定了一个小分子LK-2,该分子与该空腔结合并废除了ASIC电流的谷氨酸依赖性增强,但避免了NMDARS。lk-2减少了缺血性中风的小鼠模型中的梗塞体积并改善了感觉运动恢复,让人联想到在ASIC1A敲除或其他阳离子通道4-7的小鼠中看到的。我们得出的结论是,谷氨酸是ASIC的阳性变构调节剂,以加剧神经毒性,并优先针对NMDARS上的ASIC上的谷氨酸结合位点靶向,以开发NMDAR Antagonist的精神病性副作用,以开发中风治疗。
图1 Polyq疾病蛋白的αFOLD结构。 (A) Predicted AlphaFold protein model of full-length ATXN1 (Human; AF-P54253), (B) ATXN2 (Human; AF-Q99700), (C) ATXN3 (Human; AF-P54252), (D) ATXN7 (Human; AF-O15265), (E) CACNA1A (Human; AF-O00555), (F) TBP(人类; AF-P20226),(G)AR(人类; AF-P10275)和(H)ATN1(Human; AF-P54259)。 (i)预测氨基酸残基1至413的Alphafold蛋白模型HTT(HTTQ21(1-414)),其中包含21个聚谷氨酰胺。 预测的HTTQ21(1-414)AlphaFold模型叠加在灰色(蛋白质数据库ID 6x9O,2.60Å分辨率[99]中显示的Cryo-EM确定的HTT-HAP40蛋白结构[99],其中未在Cryo-Em结构中确定PolyQ区域。图1 Polyq疾病蛋白的αFOLD结构。(A) Predicted AlphaFold protein model of full-length ATXN1 (Human; AF-P54253), (B) ATXN2 (Human; AF-Q99700), (C) ATXN3 (Human; AF-P54252), (D) ATXN7 (Human; AF-O15265), (E) CACNA1A (Human; AF-O00555), (F) TBP(人类; AF-P20226),(G)AR(人类; AF-P10275)和(H)ATN1(Human; AF-P54259)。(i)预测氨基酸残基1至413的Alphafold蛋白模型HTT(HTTQ21(1-414)),其中包含21个聚谷氨酰胺。预测的HTTQ21(1-414)AlphaFold模型叠加在灰色(蛋白质数据库ID 6x9O,2.60Å分辨率[99]中显示的Cryo-EM确定的HTT-HAP40蛋白结构[99],其中未在Cryo-Em结构中确定PolyQ区域。HTTQ21(1-414)模型高度对齐冷冻结构。由黑色矩形构建的残基代表野生型Polyq区域。比例尺表示源自AlphaFold预测的PLDDT值,并表示每日置信度度量[97]:PLDDT> 90,高精度; 90> plddt> 70建模良好; 70> PLDDT> 50低置信度; PLDDT <50差精度。ar,雄激素受体; ATN1,Atrophin 1; atxn1,ataxin 1; atxn2,ataxin 2; atxn3,ataxin 3; atxn7,ataxin 7; Cacna1a,钙电源门控通道亚基Alpha1 A(Cav2.1);冷冻电子,冷冻电子显微镜; HTT,亨廷顿; PLDDT,每个保留模型置信度评分; Polyq,聚谷氨酰胺; TBP,TATA结合蛋白。
抽象目标:常见的精神障碍(CMD)与额叶兴奋性/抑制性(E/ I)平衡和减少灰质体积(GMV)有关。在遵守高质量饮食的个体中,已经观察到较大的GMV(在与CMD病理学有关的领域中)和改善的CMD症状学。此外,临床前研究表明,与饮食质量有关的神经代谢物(主要是γ-氨基丁酸:GAM-氨基丁酸:GABA和谷氨酸:GLU)。然而,饮食质量的神经化学相关性以及这些神经生物学的变化与CMD及其经诊断因子(反省)如何相关。因此,在这项研究中,我们研究了饮食质量与额叶皮层神经化学和结构以及人类CMD和反省之间的关联。方法:将三十个成年人分为高饮食质量组,并接受了1H-MR,以测量内侧前额叶皮层(MPFC)代谢物浓度和体积成像,以测量GMV。结果:低饮食质量组降低了MPFC-GABA和MPFC-GLU浓度升高,并且右前中央回(RPCG)GMV降低。但是,CMD和反省与饮食质量无关。值得注意的是,我们观察到反刍与RPCG-GMV之间存在显着的负相关性,以及反省与MPFC-GLU浓度之间的略有显着关联。MPFC-GLU浓度与RPCG-GMV之间也有略有显着的关联。讨论:坚持不健康的饮食模式可能与受损的E/I平衡有关,这可能会影响GMV,然后会影响反省。
受伤。这可能归因于病毒和心脏抗原之间的分子模仿[10]。自身免疫/免疫介导的心肌炎可能发生,即在抗塑性治疗期间,由于先前的感染(不存在感染剂)或在自身疾病的过程中,具有外心外疾病,具有外表现外表现,例如肌酸酯症,高脑毒素综合症,肉芽素,肉芽素,肉芽素,肉芽素,肉芽素质性疾病。 (表1)[6]。在某些情况下,心脏受累可能是自身免疫性疾病的唯一表现[11]。新颖的心脏肿瘤学指南定义了与癌症与癌症相关的心血管毒性,例如免疫检查点抑制剂相关的心肌炎[8]。免疫检查点抑制剂 - 心肌炎最常出现在治疗的前12周中;但是,它也可以在20周后出现[12]。此外,研究表明,心肌炎可能有遗传责任。例如,脱骨体的遗传改变可能会使一种传染剂和疾病发育的传播依据[13]。患者
谷氨酸转运蛋白通过调节兴奋性神经发射器水平(涉及多种神经系统和生理疾病)时,通过调节兴奋性神经发射器水平来在神经生理中起关键作用。然而,由于它们在细胞内脑中的定位,包括谷氨酸转运蛋白在内的整合跨膜蛋白仍然难以研究。在这里,我们介绍了通过QTY代码产生的谷氨酸转运蛋白及其水溶性变体的结构生物信息学研究,这是一种基于系统氨基酸取代的蛋白质设计策略。这些包括由X射线晶体学,Cryo-EM确定的2种结构,以及6个由Alphafold2预测的结构及其预测的水溶性数量变体。在谷氨酸转运蛋白的天然结构中,跨膜螺旋含有疏水氨基酸,例如亮氨酸(L),异亮氨酸(I)和苯丙氨酸(F)。为设计水溶性变种,这些疏水性氨基酸被系统地取代了亲水性氨基酸,即谷氨酰胺(Q),苏氨酸(T)和酪氨酸(Y)。数量变体表现出水溶性,其中四个具有相同的等电聚焦点(PI),而其他四个具有非常相似的PI。我们介绍天然谷氨酸转运蛋白及其水溶性数量变体的超塑结构。尽管有明显的蛋白质跨膜序列差异(41.1% - > 53.8%),但与RMSD0.528Å-2.456Å相似,表现出与RMSD0.528Å-2.456Å的显着相似性。此外,我们研究了天然谷氨酸转运蛋白及其QTY变体之间疏水性斑块的差异。经过仔细检查,我们发现了这些转运蛋白中的L-> Q,i-> q,i-> t,i-> t,f-> y和q-> l,t-> i,y-> f的多种自然变化。其中一些自然变异是良性的,其余的是在特定的神经系统疾病中报告的。我们进一步研究了疏水性在谷氨酸转运蛋白中疏水性取代的特征,利用了变体分析和进化分析。我们的结构生物信息学研究不仅提供了疏水螺旋之间差异的见解