XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System辅因子
HDAC1 和 PRC2 介导 SPI1/... 中的组合控制
转录调控是一个复杂的过程，涉及特定染色质环境中的一系列蛋白质活动。转录因子 (TF) 是此过程的主要贡献者，它们与伙伴、辅激活因子或表观遗传因子一起发挥作用，其中一些被称为先驱 TF，能够使染色质结构允许辅激活因子和表观遗传因子的作用。表观遗传景观在造血稳态和分化程序中起着重要作用；因此，有可能从染色质动力学构建一个完整的造血模型 ( 1 , 2 )。编码表观遗传修饰因子 (TET2、IDH1 / 2、DNMT3A 和 ASXL1) 的基因突变在急性髓系白血病 (AML) 患者中很常见，进一步表明这种类型的成分在驱动 AML 发展中起着重要作用。 TF SPI1 / PU.1 属于 E26 转化特异性 (ETS) 家族，是造血控制的主要贡献者，在髓系和 B 淋巴系的特化和分化中发挥积极作用 ( 3–5 )。SPI1 最初被描述为一种转录激活因子，被认为是一种先驱 TF，因为它能够结合或接近封闭的核小体构象，并使辅因子能够结合染色质 ( 6–9 )。例如，在巨噬细胞中，SPI1 通过结合封闭的染色质来激活其靶基因的转录，在那里它通过募集表观遗传修饰因子（如 CBP/P300 或 SWI/SNF 复合物）来驱逐核小体 ( 6 、 7 、 10 、 11 )。这一动作指示创建一个新的增强子，使组蛋白 3 的赖氨酸 4 (H3K4me1) 单甲基化，并在增强子位点募集额外的 TF (6,7)。SPI1 通过表观遗传调控控制转录激活的功能在 B 淋巴细胞和破骨细胞分化中也有描述 (12,13)。因此，除了与谱系决定辅因子协同控制基因表达方面发挥众所周知的作用外，SPI1 对转录活性的影响还与表观遗传调节因子协同介导。最近有报道称，SPI1 在正常造血、控制适当的中性粒细胞免疫反应 (14)、早期 T 细胞 (15,16) 和破骨细胞 (12) 中抑制转录。实现更好的
非核苷SARS-COV-2 RDRP抑制剂的新型类似物作为潜在的抗毒素
病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RDRP）均编码在所有RNA病毒中，并在病毒RNA复制中起着至关重要的作用。在SARS-COV-2的蛋白质组中，与辅因子NSP7和NSP8一起表达的催化亚基NSP12构成RDRP [8]。RDRP通常由核苷酸类似物抑制剂（NAI）靶向[9]。这类抗病毒药可以通过充当延迟的链终结剂或引起病毒RNA的遗传腐败来抑制复制，其中包括对Covid-19患者治疗的第一个FDA批准的抗病毒药物，Remdesivir [10]和Molnupiravir [11]。NAI的可用性可能在很大程度上取决于代谢激活，并且还与天然核苷三磷酸盐（NTPS）的细胞内池竞争。非核苷酸模拟抑制剂（NNAIS）在与活性的RDRP的活性相结合时不会面临这些挑战，因此它们代表了有希望的NAI替代方案[12]。
药物名称：氟尿嘧啶
氟尿嘧啶是嘧啶尿嘧啶的类似物，因此可作为嘧啶拮抗剂。1 氟尿嘧啶有三种可能的作用机制。2 首先，氟尿嘧啶代谢物氟脱氧尿苷单磷酸 (FdUMP) 与尿嘧啶竞争与胸苷酸合成酶 (TS) 和叶酸辅因子结合。3 这会导致胸苷生成减少，从而导致 DNA 合成和修复减少，最终导致细胞增殖减少。亚叶酸钙 (甲酰四氢叶酸，甲酰-FH 4 ) 通过稳定 FdUMP 与 TS 的结合来增强氟尿嘧啶的作用。其次，氟尿嘧啶代谢物氟脱氧尿苷三磷酸 (FdUTP) 被掺入 DNA，从而干扰 DNA 复制。 2 最后，氟尿嘧啶代谢物氟尿苷-5-三磷酸 (FUTP) 被掺入 RNA 中，取代尿苷三磷酸 (UTP)，产生假 RNA，干扰 RNA 加工和蛋白质合成。4 氟尿嘧啶是细胞周期特异性的（S 期）。3
完全可编程蛋白质催化之路
从头开始设计高效酶的能力将对化学、生物技术和医学产生深远的影响。过去十年来，蛋白质工程的快速发展让我们乐观地认为，这一目标触手可及。含有金属辅因子和非典型有机催化基团的人工酶的开发表明，如何优化蛋白质结构以利用非蛋白质元素的反应性。与此同时，计算方法已用于根据过渡态稳定的基本原理设计用于各种反应的蛋白质催化剂。尽管设计的催化剂的活性很低，但已使用广泛的实验室发展来生成高效的酶。这些系统的结构分析揭示了设计活性更高的催化剂所需的高精度。为此，新兴的蛋白质设计方法（包括深度学习）特别有望提高模型准确性。在这里，我们总结了该领域的关键发展，并强调了新的创新机会，这些机会应该使我们能够超越当前的技术水平，并实现稳健的生物催化剂设计以满足社会需求。
增强拉曼光谱 - RSC 出版
蛋白质组学的发展。13,14 人们希望开发超灵敏、经济高效且简单的表征技术来获得生理环境中的天然和内在蛋白质结构。在不同的技术中，光学方法是实现这一目标最有效的方法之一。表面增强拉曼光谱 (SERS) 已被接受为蛋白质组学中一种很有前途的工具，因为它能够以非侵入性方式提供指纹信息并具有单分子灵敏度。15,16 1980 年，Cotton 等人利用表面增强共振拉曼散射检测细胞色素 C (Cyt C) 和肌红蛋白，为 SERS 在蛋白质检测中的应用打开了大门。 17 事实上，SERS 信号主要由辅因子（例如卟啉和阿维腺嘌呤二核苷酸）决定，因为它们具有较大的拉曼截面，并且在适当的入射光下具有共振效应。18
利用半胱氨酸反应探针进行基于活性的蛋白质组学筛选，发现非半胱氨酸靶向共价抑制剂
摘要：酶的共价抑制剂作为药物种子越来越受到重视，但发现非半胱氨酸靶向抑制剂仍然具有挑战性。在此，我们报告了在基于活性的 1601 个反应性小分子蛋白质组学筛选过程中的一次有趣经历，其中我们监测了库分子与半胱氨酸反应性碘乙酰胺探针竞争的能力。一种环氧分子 F8 表现出对限速糖酵解酶甘油醛-3-磷酸脱氢酶 (GAPDH) 的探针反应性的意外增强。深入的机制分析表明，F8 与活性位点的天冬氨酸形成共价加合物以取代酶的辅因子 NAD + ，同时增强了探针与催化半胱氨酸的反应。机制基础使我们能够识别优化的天冬氨酸反应性 GAPDH 抑制剂。我们的研究结果表明，利用半胱氨酸反应探针进行基于活性的蛋白质组学筛选可用于发现与非半胱氨酸残基反应的共价抑制剂。
时空DNA甲基化动力学形状巨型级甲基甲基景观
Zn 2+是大约850个人类转录因子所需的必需金属。这些蛋白质如何获得其必需的Zn 2+辅因子，以及它们是否对细胞中不稳定的Zn 2+池的变化敏感仍然是开放的问题。使用ATAC-SEQ进行可访问的染色质的区域，并结合转训练因子富集分析，我们研究了不稳定锌池的增加和减少如何影响染色质的可及性和转录因子富集。我们发现685个转录因子基序被差异富集，对应于507个独特的转录因子。在启动子与基因间区域的扰动模式和转录因子的类型截然不同，锌 - 纤维转录因子在升高的Zn 2+中强烈富集在基因间区域中。测试ATAC-SEQ和转录因子富集分析预测是否与转录因子结合的变化相关，我们使用ChIP-QPCR来实现六个p53结合位点。我们发现，对于六个目标，p53结合与ATAC-SEQ确定的局部可访问性相关。这些结果降低了不稳定锌的变化改变染色质的可及性和转录因子与DNA的结合。
发酵产物形成的代谢能量节约
利用微生物从碳水化合物中生产大宗化学品和生物燃料，与低成本的化石燃料生产形成竞争。为了限制生产成本，需要高滴度、高生产率，尤其是高产量。这就要求参与产品形成的代谢网络必须是氧化还原中性的，并保存代谢能量以维持生长和维持。在这里，我们回顾了可用于节约能源和防止不必要能量消耗的机制。首先，概述了现有糖基发酵过程中的 ATP 生产。描述了底物水平磷酸化 (SLP) 和所涉及的激酶反应。基于这些反应的热力学，我们探索是否可以将其他激酶催化反应应用于 SLP。离子动力的产生是另一种节约代谢能量的方法。我们举例说明了碳碳双键还原、脱羧和氧化还原辅因子之间的电子转移如何支持离子动力的产生。从更广泛的角度来看，讨论了氧化还原电位与能量守恒之间的关系。我们描述了如何通过使用 CoA 转移酶和转羧酶来减少辅酶 A (CoA) 和 CO 2 结合所需的能量输入。糖和发酵产物的运输可能需要代谢能量输入，但可以使用替代运输系统来
弓形虫线粒体转运蛋白 ABCB7L 对细胞浆和细胞核铁硫簇蛋白的生物合成以及细胞浆翻译至关重要
摘要 铁硫 (Fe-S) 簇是普遍存在的无机辅因子，是许多细胞必需途径所必需的。由于它们不能从环境中清除，因此 Fe-S 簇在细胞区室（如顶质体、线粒体和细胞质）中从头合成。细胞质 Fe-S 簇生物合成途径依赖于线粒体途径中间体的运输。一种称为 ABCB7 的 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白在许多常见研究的生物体中负责这一作用，但它在医学上重要的顶复门寄生虫中的作用尚未被研究。在这里，我们识别并描述了一种弓形虫 ABCB7 同源物，我们将其命名为 ABCB7-like (ABCB7L)。基因耗竭表明它对寄生虫的生长至关重要，并且它的破坏会触发部分阶段转换。敲除系的表征突出了细胞质和细胞核 Fe-S 蛋白的生物合成缺陷，导致蛋白质翻译和其他途径（包括 DNA 和 RNA 复制和代谢）出现缺陷。我们的工作为广泛保留 Fe-S 簇生物合成中线粒体和细胞质途径之间的联系提供了支持，并揭示了其对寄生虫生存的重要性。
锰过度暴露会改变神经素的表达，并在幼虫斑马鱼
摘要：锰（MN）是一种用于各种酶类别的辅因子，是所有生物体的必需痕量金属。但是，过度暴露于MN会导致神经毒性。在这里，我们评估了暴露于Mn氯化物（MNCL 2）对生存力，形态，突触功能（基于神经素表达）和斑马鱼幼虫行为的影响。MNCL 2从受精后2.5 h暴露导致受精后5天的生存率降低（60％）。表型变化影响了身体长度，眼睛和嗅觉器官的大小以及视觉背景适应。这伴随着神经素免疫染色的荧光强度和神经素蛋白编码基因NRGNA和NRGNB的表达水平的降低，表明存在突触改变。此外，过度暴露于MNCL 2导致幼虫表现出姿势缺陷，运动活动的减少以及对光环境的偏爱受损。从鱼类水中去除MNCL 2后，斑马鱼幼虫恢复了它们的色素沉着模式并使其运动行为归一化，表明MN神经毒性的某些方面是可逆的。总而言之，我们的结果表明，MN过度暴露会导致斑马鱼幼虫中明显的形态改变，神经素表达的变化和行为障碍。