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病例系列：利用生理性胰岛素复敏疗法逆转糖尿病神经病变
摘要 糖尿病是一个日益严重的全球性问题，目前正日益严重。2 型糖尿病 (T2D) 是一种慢性疾病，由异常的 B 细胞功能和渐进性胰岛素抵抗引起。大多数 2 型糖尿病患者都会出现糖尿病神经病变，这可能导致严重的并发症（即感染、溃疡、骨髓炎和截肢）。糖尿病的促炎状态以及长期高血糖会损害周围神经（最常见于下肢）。此外，伤口愈合受损会加剧此类患者皮肤破损的风险。为了克服这些 T2D 风险，生理性胰岛素复敏 (PIR) 已被用作一种治疗严重神经病变症状患者的新方案。在我们的案例研究中，我们介绍了两名最初四肢感觉丧失和伤口愈合减慢的患者。使用 PIR 治疗，我们证明两名患者的神经病变均得到逆转，伤口愈合得到改善。
野生型骨髓细胞重新填充组织驻留巨噬细胞并逆转纯合 CSF1R 突变的影响
适应子宫外生存是哺乳动物生命中的关键事件。集落刺激因子 1 受体 (Csf1r) 基因 (Csf1rko) 纯合突变的大鼠缺乏巨噬细胞，这会严重损害断奶前体细胞生长和器官功能成熟。断奶时移植野生型骨髓细胞 (BMT) 可挽救组织巨噬细胞群，使其正常发育和长期存活。为了剖析巨噬细胞在出生后发育中的表型和功能，我们生成了断奶时野生型和 Csf1rko 大鼠所有主要器官的转录组谱，以及 BMT 挽救后的选定器官的转录组谱。转录组谱揭示了巨噬细胞缺乏对所有主要器官发育的微妙影响。网络分析揭示了 CSF1R 依赖性常驻组织巨噬细胞的共同特征，其中包括补体 C1Q 的成分 (C1qa/b/c 基因)。在 Csf1rko 大鼠中，循环 C1Q 几乎检测不到，在 BMT 后迅速恢复到正常水平。还鉴定了组织特异性巨噬细胞特征，特别是淋巴结中的窦巨噬细胞群。通过 CD209B (SIGNR1) 的免疫组织化学定位证实了 Csf1rko 大鼠中巨噬细胞的丢失。到 6-12 周时，Csf1rko 大鼠死于与间质巨噬细胞选择性丢失和粒细胞增多相关的肺气肿样病理。这种病理被 BMT 逆转。除了生理救援外，BMT 还精确地再生了驻留巨噬细胞的丰度和表达谱。脑是例外，其中 BM 衍生的类小胶质细胞与驻留小胶质细胞相比具有不同的表达谱。此外，转移的 BM 未能恢复血液单核细胞或 CSF1R 阳性骨髓祖细胞。这些研究为人类 CSF1R 突变的病理学和治疗以及与早产相关的先天免疫缺陷提供了模型。
发现RNA ADP核糖基化逆转酶揭示了可能针对有毒攻击的防御模块
摘要核酸ADP-核糖基化及其在催化和水解中的杂化酶在生命的所有王国中都普遍存在。然而，目前不Xpleder Xpled ，其在哺乳动物和细菌pH y生物学中的作用包括 - 植物间冲突。 R ecently, se v eral e xamples of enzymatic sy stems f or RNA ADP-ribosylation ha v e been identified, sho wing that all major types of RNA species, including messenger RNA, ribosomal RNA, and transfer RNA, can be targeted by ADP -ribosyltransf erases (ARTs) whic h at tac h ADP-ribose modifications either to nucle- obases, the backbone核糖或磷酸盐末端。 对于属于宏观域，ARH或Nadar Superf Amilies的RNA ADP-核糖基化的可抗性知之甚少。 在这里，我们表征了ADP-核糖基y drolase对RNA物种ADP-核糖基化的drolytic活性。 我们证明了Nadar ADP-核糖基Y drolase是唯一能够在磷酸末端RNA ADP-核糖基上不活跃的同时，唯一能够对鸟氨酸RNA RNA碱基ADP-核糖基化。 此外，我们揭示了含宏域的PARG酶是唯一具有具有2'-H y DRO Xyl Xyl Xyl Xyl Xyl Xyl Xyl rNA ADP-核糖基催化催化催化sed b y pseudomonAsAsAsAsuginosa效应的特定和有效性的Drolase类型。 moreo ver，使用Rhsp2 /细菌作为e茎，我们证明了par g酶可以作为对抗Xins抗菌RNA-T的保护性免疫酶的作用。，其在哺乳动物和细菌pH y生物学中的作用包括 - 植物间冲突。R ecently, se v eral e xamples of enzymatic sy stems f or RNA ADP-ribosylation ha v e been identified, sho wing that all major types of RNA species, including messenger RNA, ribosomal RNA, and transfer RNA, can be targeted by ADP -ribosyltransf erases (ARTs) whic h at tac h ADP-ribose modifications either to nucle- obases, the backbone核糖或磷酸盐末端。对于属于宏观域，ARH或Nadar Superf Amilies的RNA ADP-核糖基化的可抗性知之甚少。在这里，我们表征了ADP-核糖基y drolase对RNA物种ADP-核糖基化的drolytic活性。我们证明了Nadar ADP-核糖基Y drolase是唯一能够在磷酸末端RNA ADP-核糖基上不活跃的同时，唯一能够对鸟氨酸RNA RNA碱基ADP-核糖基化。此外，我们揭示了含宏域的PARG酶是唯一具有具有2'-H y DRO Xyl Xyl Xyl Xyl Xyl Xyl Xyl rNA ADP-核糖基催化催化催化sed b y pseudomonAsAsAsAsuginosa效应的特定和有效性的Drolase类型。moreo ver，使用Rhsp2 /细菌作为e茎，我们证明了par g酶可以作为对抗Xins抗菌RNA-T的保护性免疫酶的作用。
间歇性缺氧导致体外模型血脑屏障完整性丧失：使用 HIF-1 通路抑制剂能否逆转？
摘要：多种睡眠呼吸障碍会引发反复的缺氧应激，从而可能导致认知障碍等神经系统疾病。然而，反复间歇性缺氧对血脑屏障 (BBB) 的影响尚不明确。本研究比较了两种间歇性缺氧诱导方法对 BBB 脑内皮的影响：一种是使用肼屈嗪，另一种是使用缺氧室。这些循环是在内皮细胞和星形胶质细胞共培养模型上进行的。在使用或不使用 HIF-1 抑制剂 YC-1 的情况下评估了 Na-Fl 通透性、紧密连接蛋白和 ABC 转运蛋白 (P-gp 和 MRP-1) 含量。我们的结果表明，肼屈嗪和间歇性物理缺氧逐渐改变 BBB 完整性，表现为 Na-Fl 通透性增加。这种改变伴随着紧密连接蛋白 ZO-1 和 claudin-5 浓度的降低。反过来，微血管内皮细胞上调 P-gp 和 MRP-1 的表达。在第三个周期的肼屈嗪治疗后也发现了这种改变。另一方面，第三次间歇性缺氧暴露显示 BBB 特征得以保留。此外，用 YC-1 抑制 HIF-1 α 可防止肼屈嗪治疗后出现 BBB 功能障碍。在物理间歇性缺氧的情况下，我们观察到不完全的逆转，这表明 BBB 功能障碍可能涉及其他生物学机制。总之，间歇性缺氧导致 BBB 模型发生改变，并在第三个周期后观察到适应性。
心脏生长和重塑的均质约束混合模型：分析机械生物学稳定性和逆转
抽象的心脏生长和重塑（G＆R）模式在全球范围内和本地都会改变心室大小，形状和功能。生物机械，神经激素和遗传刺激通过心肌尺寸和纤维化的变化驱动这些模式。我们提出了一个新型的微观结构动机模型，该模型基于均质的约束混合理论来预测心脏中器官的G＆R。以前的模型，基于运动学生长理论，通过规定生长的方向和程度，但忽略了潜在的细胞机制，从而再现了G＆R在散装心肌组织中的后果。在我们的模型中，G＆R的方向和程度自然来自心肌组织成分的细胞内和细胞外的转移过程及其首选的稳态伸展状态。我们还提出了一种获得机械相位平衡的参考配置的方法。我们在理想化的3D左心室几何形状上测试了我们的模型，并证明我们的模型旨在在高血压条件下维持紧张的稳态。在稳定图中，我们从具有不同的收缩压和生长因子的相同参数集中确定稳定和不稳定的G＆R区域。此外，我们在第1阶段和第2期高血压后将收缩压返回到基线后的G＆R逆转程度。一种现实的器官心脏G＆R模型有可能识别有心力衰竭风险，实现个性化心脏疗法的患者，并促进医疗设备的最佳设计。
众议院第 1121 号法案的财政和政策说明
有权开具受监控的处方药。指南必须解决对以下患者共同开具阿片类药物过量逆转药物的问题：这些患者有过量服用风险较高，并且 (1) 正在接受阿片类药物治疗慢性疼痛；(2) 正在接受苯二氮卓类药物处方；或 (3) 正在接受阿片类药物使用障碍 (OUD) 治疗。马里兰州法规 (COMAR 10.13.03.01 et. seq.) 授权有处方资格的医疗保健提供者（如果提供者认为合适）在个人因属于目标患者群体中的一个或多个类别而面临阿片类药物过量风险较高的情况下共同开具阿片类药物过量逆转药物。“目标患者群体”是指可能经历或目睹阿片类药物过量服用的个人，包括 (1) 正在被开具阿片类药物治疗急性或慢性疼痛；(2) 正在接受 OUD 治疗的个人； (3) 正在接受阿片类药物和苯二氮卓类药物的处方；或 (4) 与被处方阿片类药物、滥用阿片类药物或患有 OUD 的个人同住或共度时光。开具处方的持照医疗保健提供者可以提供风险监控和教育，并且应该在患者的病历中记录与提供阿片类药物过量逆转药物有关的任何教育或临床服务。药物过量反应计划马里兰州卫生部 (MDH) 药物过量反应计划 (ORP) 允许多个提供者、计划和实体向指定个人免费提供 FDA 批准的阿片类药物过量逆转药物。受州预算限制，只有在 MDH 提供逆转药物的情况下，MDH 必须购买并免费向可以提供逆转药物的实体提供 FDA 批准的阿片类药物过量逆转药物。 MDH 可授权私人或公共实体开展阿片类药物过量识别和应对方面的教育和培训，包括 (1) 识别阿片类药物过量体征和症状的教育；(2) 应对阿片类药物过量（包括使用 FDA 批准的阿片类药物过量逆转药物）的培训；以及 (3) 获取阿片类药物过量逆转药物以及使用阿片类药物过量逆转药物所需的用品。个人无需在药剂师分发 FDA 批准的阿片类药物过量逆转药物之前从私人或公共实体获得有关阿片类药物过量识别和应对的指定培训和教育。阿片类药物过量逆转药物的常规医嘱具有处方权的执业医疗保健提供者可以向被认为有阿片类药物过量风险的个人或能够帮助有阿片类药物过量风险的个人开具和分发 FDA 批准的阿片类药物过量逆转药物。医疗保健提供者也可以通过签发常规医嘱来开具和分发 FDA 批准的阿片类药物过量逆转药物，前提是持牌
胰腺癌中 ANGPTL4 过表达的转录组学和功能分析提名逆转化学耐药性的靶点
摘要 胰腺导管腺癌 (PDAC) 是根据五年生存率得出的最致命癌症之一。了解化学耐药性可以制定新的治疗策略来改善患者的预后。肿瘤中高水平的 ANGPTL4 与胰腺癌的不良预后相关。我们发现 ANGPTL4 过表达会导致体外对吉西他滨产生耐药性并缩短患者的生存时间。ANGPTL4 的过表达会诱导肿瘤侵袭和转移、增殖和分化以及抑制细胞凋亡的转录特征。为了更好地了解 ANGPTL4 如何导致耐药性并探索它是否可能成为有用的治疗靶点，我们测量了 ANGPTL4 过表达或敲低的细胞的转录反应。我们还测量了吉西他滨治疗对这些细胞的影响。这些分析揭示了与 ANGPTL4 激活和吉西他滨反应相关的基因的重叠特征。患者 PDAC 组织中该标记基因表达增加与患者生存期缩短显著相关。我们确定了 42 个与 ANGPTL4 共同调控且对吉西他滨治疗有反应的基因。ITGB4 和 APOL1 就是其中之一。在过表达 ANGPTL4 的细胞系中敲低这两个基因可逆转观察到的吉西他滨耐药性并抑制与上皮间质转化 (EMT) 和 ANGPTL4 过表达相关的细胞迁移。这些数据表明 ANGPTL4 促进 EMT 并调节基因 APOL1 和 ITGB4。重要的是，我们表明抑制这两个靶标可逆转化学耐药性并降低迁移潜力。我们的研究结果揭示了调节肿瘤对治疗反应的新途径，并提出了胰腺癌的相关治疗靶点。
MALT1蛋白酶抑制作用通过逆转与肿瘤相关的巨噬细胞依赖性免疫抑制来限制胶质母细胞瘤的进展
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本于2024年9月27日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.09.26.614808 doi：biorxiv Preprint
内型逆转是筛查针对家族性阿尔茨海默氏病的药物的新型策略
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