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肿瘤mRNA疫苗及其递送载体在抗肿瘤免疫治疗中的研究进展
［1］Liu Y X，Yan Q J，Zeng Z Y等。mRNA疫苗在癌症免疫疗法中的进步和前景［j］。Biochim Biophys Acta Rev Cancer，2024，1879（2）：189068。［2］ Zhang A，Ji Q M，Sheng X等。胃肠道肿瘤中的mRNA疫苗：免疫调节作用和免疫疗法［J］。Biomedecine Pharmacother，2023，166：115361。［3］Wolchok J.将免疫制动器放在癌症上。Cell，2018，175（6）：1452-1454。 ［4］Shi S J，Huang J C，Kuang Y等。 稳定性和HOPF分叉与免疫检查点抑制剂［j j j］ j］ Commun非线性科学Simul，2023，118：106996。 ［5］ Zhu C J，Wu Q，Sheng T等。 合理设计的方法来增强实体瘤治疗的CAR-T治疗［j］。 BioAct Mater，2024，33：377-395。 ［6 liu C P，Wang Y C，Li L M等。 工程的细胞外囊泡及其用于癌症免疫疗法的模拟物。 J控制版本，2022，349：679-698。 ［7］Liu J，Fu M Y，Wang M N等。 癌症疫苗作为有希望的免疫治疗药：平台和当前的进展［j］。 J Hematol Oncol，2022，15（1）：28。 ［8］GUO C Q，Manjili M H，Subjeck J R等。 治疗性癌症疫苗：过去，现在和未来［j］。 Adv Cancer Res，2013，119：421-475。 ［9］TüReciö，Vormehr M，Diken M等。 靶向癌症的异质性，用个性化的新皮子疫苗［ Clin Cancer Res，2016，22（8）：1885-1896。 ［10 Qin X Y，Yang T，Xu H B等。Cell，2018，175（6）：1452-1454。［4］Shi S J，Huang J C，Kuang Y等。稳定性和HOPF分叉与免疫检查点抑制剂［j j j］ j］Commun非线性科学Simul，2023，118：106996。［5］ Zhu C J，Wu Q，Sheng T等。合理设计的方法来增强实体瘤治疗的CAR-T治疗［j］。BioAct Mater，2024，33：377-395。［6 liu C P，Wang Y C，Li L M等。工程的细胞外囊泡及其用于癌症免疫疗法的模拟物。J控制版本，2022，349：679-698。［7］Liu J，Fu M Y，Wang M N等。癌症疫苗作为有希望的免疫治疗药：平台和当前的进展［j］。J Hematol Oncol，2022，15（1）：28。［8］GUO C Q，Manjili M H，Subjeck J R等。治疗性癌症疫苗：过去，现在和未来［j］。Adv Cancer Res，2013，119：421-475。 ［9］TüReciö，Vormehr M，Diken M等。 靶向癌症的异质性，用个性化的新皮子疫苗［ Clin Cancer Res，2016，22（8）：1885-1896。 ［10 Qin X Y，Yang T，Xu H B等。Adv Cancer Res，2013，119：421-475。［9］TüReciö，Vormehr M，Diken M等。靶向癌症的异质性，用个性化的新皮子疫苗［Clin Cancer Res，2016，22（8）：1885-1896。［10 Qin X Y，Yang T，Xu H B等。垂死的肿瘤细胞启发
实验的人工智能和设计有助于开发孕酮的固体脂质纳米颗粒，用于透皮药物的递送
人工智能（AI）的应用有可能彻底改变纳米医学的配方发展。这项研究研究了通过乳化 - 散热过程产生的孕激素负载固体脂质纳米颗粒（PG-SLN）的物理化学特征，重点是通过设计实验设计（DOE）和人造神经网络（ANN）（ANN）来证明这种受控制备方法的有效性。关键质量因素，包括硬脂酸，中链甘油三酸酯（MCT），pluronic F-127和丙烯乙二醇（PG）的量，使用DOE来简化实验设置。硬脂酸的浓度被鉴定为影响PG-SLN物理化学特性的关键因素，影响粒径（PS），多分散指数（PDI），ZETA电位（ZP）和％药物载荷（％DL）。确定了PS，PDI，ZP和％DL的最佳条件。 DOE揭示了多个运行的可接受值，ANN模型表现出高度的预测准确性，超过了响应表面方法（RSM）。 测试了选定的PG-SLN配方透皮药物的递送，与PG悬浮液相比，渗透率得到了改善。 用柠檬烯加载进一步增强了透皮药物的递送，这归因于林烯作为穿透性增强剂的作用。 此外，发现所选的PG-SLN配方对神经元细胞是安全且无毒的。 提出了DOE和ANN的组合来增强预测能力。 这项研究强调了PG-SLN在透皮药物递送中的潜力，强调了柠檬烯是一种安全有效的增强剂。确定了PS，PDI，ZP和％DL的最佳条件。DOE揭示了多个运行的可接受值，ANN模型表现出高度的预测准确性，超过了响应表面方法（RSM）。测试了选定的PG-SLN配方透皮药物的递送，与PG悬浮液相比，渗透率得到了改善。用柠檬烯加载进一步增强了透皮药物的递送，这归因于林烯作为穿透性增强剂的作用。此外，发现所选的PG-SLN配方对神经元细胞是安全且无毒的。提出了DOE和ANN的组合来增强预测能力。这项研究强调了PG-SLN在透皮药物递送中的潜力，强调了柠檬烯是一种安全有效的增强剂。这项研究有助于对在药物和生物医学领域应用AI工具的兴趣日益增长的兴趣，以改善预测性建模。
多步工程腺相关病毒启用全脑mRNA递送
摘要：腺相关病毒（AAV）是基因治疗中DNA递送的常用载体。在这里，我们开发了一个系统，该系统可以通过多步介绍RNA包装组件和AAV REP蛋白的修改来包装mRNA。由此产生的携带mRNA AAVS（RAAVS）保留了常规AAV的大多数特性，包括衣壳组成，病毒形态和组织端主。这些RAAV可以介导mRNA转移到靶细胞和组织中，从而导致功能蛋白的短暂表达。重要的是，静脉注射的RAAV有效地越过了血脑屏障（BBB）并感染了整个小鼠大脑。因此，可以修改DNA病毒载体以进行RNA递送，我们的RAAV代表了第一个高效的BBB跨mRNA递送系统，可通过全脑感染用于治疗目的。
通过AAV6介导的供体递送在人诱导的多能干细胞中增强的内源基因标记
在人类诱导的多能干细胞（HIPSC）中，系统地对内源性蛋白进行了带有荧光标记的内源性蛋白，可以观察到不同细胞态中的活细胞动力学。然而，通过CRISPR/CAS9诱导的编辑将氟化蛋白的精确插入到活细胞中依赖于同源指导的修复（HDR）。非同源末端连接（NHEJ）DNA修复途径通常胜过HDR，导致不可逆的内部和缺失（Indels）和低敲门效率。识别成功的HDR介导的标记事件是当目标基因在干细胞中未表达并且成功的标记可能不会立即观察到的靶基因是一个额外的挑战。为了解决这些挑战，我们使用了：1）在优化的感染多重性（MOI）下，与腺相关的病毒血清型6（AAV6）介导的DNA供体以最大的效率提供标签有效载荷； 2）滴定的多重CAS9：GRNA核糖核蛋白（RNP）量确保条件之间的HDR/indel频率平衡； 3）长放大液滴数字PCR（DDPCR），以测量编辑池中HDR产生的等位基因的频率； 4）同时推断CRISPR编辑（ICE）以检测并避免与Indels明显饱和（> 50％）。这些方法使我们能够确定有效，准确的编辑条件并恢复带有标记的单元，包括在干细胞中未表达的位点标记的单元。这些步骤共同使我们能够开发出有效的方法和工作流程，直接从具有最佳HDR和最小化indel频率的理想细胞池的克隆分离。使用这种方法，我们同时实现了荧光标记物和双重插入到四个基因中的基因，这些基因在差异过程中被打开，但最初在HIPSC中未表达，在HIPSC中，基于荧光基于荧光的标记细胞的直接选择是不可能的：TBR2，TBR2，TBXT，CDH2，CDH2，CDH2，CDH2，CDH2，CDH2（PROFEFFEREDIATION和MEGREDIATION和MEGREGRIATION和MEGRGIAL egratiation and Moggratial Genes and Cdhees and Cdhh5）and Cdhh5（cdh5）和CDH5（cdh）5（cdh）5（cdh）5（cdh5）。通过对各种GRNA序列和RNP浓度的系统评估，我们确定了达到高HDR频率的每个基因的条件，以38.6％的峰值达到峰值，同时还避免了与Inderels相关的条件，在这种情况下，很难在带有统一的等位基因中具有标记等位基因的克隆的隔离。过度，该方法提高了在hipscs中未表达的基因的荧光敲击的效率，对细胞过程的基于可靠的基于图像的观察，并可以恢复精确编辑的单声道和双重标记的克隆。我们将这些方法标准化，以产生有效且一般的工作流程，以将大型HDR介导的敲入引入HIPSC中。
通过基于适体的装载和紫外线激活的货物释放实现细胞外囊泡介导的 CRISPR-Cas9 递送的模块化策略
1 荷兰乌得勒支大学医学中心 CDL 研究，乌得勒支大学，乌得勒支。2 荷兰乌得勒支大学乌得勒支药学研究所药剂学系。3 瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡医学院生物分子与细胞医学部实验室医学系。4 瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡大学医院胡丁厄细胞疗法和同种异体干细胞移植系 (CAST) 5 瑞典胡丁厄卡罗琳斯卡 ATMP 中心，ANA Futura 6 牛津大学儿科系，牛津，英国。7 英国牛津发育与再生医学研究所 (IDRM)。8 荷兰乌得勒支大学医学中心威廉敏娜儿童医院儿科呼吸医学系。 9 乌得勒支再生医学，乌得勒支大学医学中心，乌得勒支，荷兰。 * 通讯作者：ogdejong@uu.nl
2024; 14（8）：3246-3266。 doi：10.7150/thno.93755审查生物启发的细胞膜衍生的囊泡用于mRNA递送
Messenger RNA（mRNA）最初在1960年代初发现[1]，并于1984年报告了生物活性mRNA的合成[2]。用作关键中介，mRNA用来操纵靶基因，策划蛋白质或活性物质的表达，从而在遗传信息的传播中发挥关键作用。与基于DNA的蛋白质表达技术不同，mRNA不需要穿透细胞核并避免整合到基因组中[3，4]，从而减少了对安全性的关注。此外，在自发降解后，由细胞有效回收了产生的mRNA产物。与传统的疫苗相反，需要长时间的开发时间，由于抗原替代技术的简单性，mRNA疫苗具有更快的开发周期[5]。发现mRNA疗法的优势在COVID-19大流行期间特别有用，当mRNA技术为
Dapagliflozin在心力衰竭和先前的心肌梗塞患者中：参与者级别的DAPA -HF分析和递送
1个心血管师，杨百翰和妇女医院，哈佛医学院，美国马萨诸塞州，美国马萨诸塞州； 2大学心脏中心格拉兹，心脏病学系，奥地利格拉兹医科大学； 3 BHF格拉斯哥心血管研究中心，英国格拉斯哥大学心血管和代谢健康学院； 4新加坡新加坡新加坡新加坡杜克大学国家心脏中心； 5格罗宁根大学医学中心格罗宁根，荷兰格罗宁根心脏病学系； 6美国密苏里州堪萨斯城，圣卢克的中美洲心脏研究所和密苏里 - 堪萨斯城市，美国密苏里州； 7耶鲁大学医学院，美国康涅狄格州纽黑文； 8阿根廷Córdoba的NacionaldeCórdoba大学； 9荷兰鹿特丹的胸膜胸中心脏病学系； 1 0美国北卡罗来纳州杜克大学医学中心； 11西北大学Feinberg大学医学院，美国芝加哥，美国； 1 2丹麦哥本哈根Rigshospitalet哥本哈根大学心脏病学系； 1 3波兰弗罗茨瓦夫弗罗茨瓦夫医科大学心脏病系； 1 4后期发展，心血管，肾脏和代谢，生物制药研发，阿斯利康，哥德堡，瑞典
用于高效递送 CRISPR 和其他基因编辑器的新型人源化颗粒
• DLVR-M 平台提供了新功能，可将各种不同的蛋白质和/或 RNA 货物递送至各种不同类型的细胞，同时可能降低免疫原性，因为包膜蛋白来源于人体细胞并在人体细胞中表达。 • 我们预计这些新粒子将广泛应用于许多研究和治疗应用，而这些应用目前受到现有递送方式的功能和特性的限制。 • 这项工作引入了新型包膜，并展示了 DLVR-M 平台在体内和治疗相关原代细胞中有效递送大分子的能力和潜力，而这些细胞通常不接受传统的递送方式。 • 未来的工作将包括更详细地描述这些新型粒子的物理特性和免疫学特征。 致谢
