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一种受自然启发的用于造血干细胞和祖细胞基因沉默的纳米递送平台
核酸疗法在沉默、表达或编辑基因方面具有巨大潜力。在这里，我们介绍了一种基于天然脂蛋白的纳米递送平台，该平台可防止小干扰 RNA (siRNA) 过早降解，确保其靶向和细胞内递送到骨髓中的造血干细胞和祖细胞 (HSPC)。在建立了一种在其核心中稳定地整合 siRNA 的载脂蛋白脂质纳米颗粒 (aNP) 原型后，我们建立了一个综合库，并彻底表征了单个 aNP 的物理化学性质。在对所有配方进行体外筛选后，我们选择了八种代表库多样性的 siRNA-aNP，并使用静脉给药方案确定了它们沉默小鼠免疫细胞亚群中溶酶体相关膜蛋白 1 (LAMP1) 的能力。我们的数据表明，使用不同的 aNP，我们可以在免疫细胞亚群及其骨髓祖细胞中实现功能性基因沉默。除了基因沉默之外，aNP 平台固有的与免疫细胞结合的能力使其具有向 HSPC 提供其他类型核酸疗法的巨大潜力。
将胰岛素-MOF-5的合成和表征加载到纤维素纳米晶体中的基于纤维素的溶解微针作为抗糖尿病递送系统
胰岛素代谢在胰腺β细胞中的失调需要对糖尿病患者（DM）使用外源性胰岛素注射（DM）使用外源性胰岛素。但是，这种注射经常与某些挑战有关，例如降血糖事件和身体不适。这项研究的目的是通过智能材料金属有机框架（MOF-5）设计一个新型的胰岛素输送平台，该平台纳入了溶解微针（DMN），作为一种更有效且较小的侵入性替代方案。在这方面，DMN制造使用纤维素纳米晶体（CNC），这些纳米晶体（CNC）来自甘蔗渣生物质的改良纤维素。本研究的发现表明，X射线衍射（XRD）分析证实了CNC的成功合成，结晶度指数为57％。MOF-5的掺入以多孔和响应材料为特征，可显着提高胰岛素的递送效率。扫描电子显微镜 - 能量色散X射线光谱（SEM-EDX）证实了MOF-5的孔结构的发展，并针对微针的应用优化了形态。此外，MOF-5的XRD分析表示64％的结晶度指数，反映了其结构完整性。MOF-5用作释放调节剂，确保持续的胰岛素给药并减轻过度释放的风险。将DMN与MOF-5整合在一起，为糖尿病管理提供了高效且微创胰岛素输送方法。体外实验表明，在8小时内，受控胰岛素释放了78％，而体内研究表明使用MOF-INS配方在动物模型中逐渐和受控的血糖调节。
可生物降解磁性分子印迹抗癌药物载体用于多西紫杉醇的靶向递送
摘要：分子印迹可生物降解聚合物因其靶向识别和生物相容性的能力在药物输送方面受到了广泛关注。本研究报告了一种新型荧光活性磁性分子印迹药物载体（MIDC），该载体使用葡萄糖基可生物降解交联剂合成，用于输送抗癌药物多西紫杉醇。通过扫描电子显微镜（SEM）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、X 射线衍射光谱和振动样品磁强计（VSM）对磁性分子印迹聚合物（MMIP）进行了表征。MMIP 的磁化值为 0.0059 emu g − 1，与多西紫杉醇的结合能力为 72 mg g − 1。进行了体外和体内研究以观察 MIDC 在药物输送中的有效性。细胞活力测定表明 MMIP 对健康细胞没有毒性作用。利用MMIP的磁性，只需将外部磁场施加于小鼠（加载20分钟后）并拍摄X射线图像，即可快速识别目标部位的药物载体。因此，基于MMIP的新型药物载体可以在不影响健康细胞的情况下将药物输送到目标部位。
内溶酶体靶向纳米颗粒递送抗病毒疗法治疗冠状病毒感染
SARS-CoV-2 可通过内吞吸收感染细胞，该过程可通过抑制溶酶体蛋白酶来靶向。然而，临床上这种治疗病毒感染的方法结果好坏参半，一些研究详细介绍了羟氯喹的口服方案，并伴有明显的脱靶毒性。我们认为，以细胞器为靶点的方法可以避免毒性，同时增加药物在靶点的浓度。在这里，我们描述了一种溶酶体靶向的、载有甲氟喹的聚（甘油单硬脂酸酯-共-ε-己内酯）纳米颗粒 (MFQ-NP)，可通过吸入进行肺部输送。在 COVID-19 细胞模型中，甲氟喹是一种比羟氯喹更有效的病毒内吞抑制剂。 MFQ-NPs 的毒性小于分子甲氟喹，直径为 100 – 150 纳米，表面带负电荷，有利于通过内吞作用吸收，从而抑制溶酶体蛋白酶。MFQ-NPs 可抑制小鼠 MHV-A59 和人类 OC43 冠状病毒模型系统中的冠状病毒感染，并抑制人类肺上皮模型中的 SARS-CoV-2 WA1 及其 Omicron 变体。细胞器靶向递送是抑制病毒感染的有效方法。
工程弓形虫Gondii分泌系统用于细胞内多种大型治疗蛋白向神经元的细胞内递送
在诸如血脑屏障之类的生物屏障中传递大分子，限制了它们在体内的应用。先前的工作表明，弓形虫弓形虫是一种自然从人肠道传播到中枢神经系统（CNS）的寄生虫，可以将蛋白质传递给宿主细胞。在这里，我们设计了T. gondii的内源性分泌系统，晶状体和致密颗粒，通过转化为毒素和gra16，将多个大型（> 100 kDa）治疗蛋白传递到神经元中。我们证明了使用成像，下拉测定，SCRNA-SEQ和荧光记者的培养细胞，脑器官和体内的递送以及探针蛋白活性。我们证明了小鼠腹膜内给药后的强大分娩，并表征了整个大脑的3D分布。作为概念证明，我们证明了GRA16介导的MECP2蛋白的大脑递送，MECP2蛋白是RETT综合征的假定治疗靶标。通过表征系统的潜在和当前局限性，我们旨在指导更广泛应用所需的未来改进。
使用腺病毒 - 抗体分子胶结合物在体内靶向基因递送 CDP-DAG合酶调节植物生长和宽... 生物工程的可见聚合物网格以增强泌尿原始健康 阿尔茨海默氏病的α-核蛋白副病理学... 使用油脂矩阵的高吞吐量蛋白串行晶体学 通过呼吸阶段增强运动皮层可塑性... 小分子控制基因表达
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是此预印本版本的版权持有人，该版本发布于2025年2月1日。 https://doi.org/10.1101/2025.01.31.635969 doi：Biorxiv Preprint
crispri：基于结核病药物靶标和微晶纤维素增强药物递送的基于持续治疗功效的识别
ElenaFernándezTorres摘要结核病（TB）仍然是全球重大的健康挑战，由于多药耐药性结核分枝杆菌（MTB）的兴起而加剧。由于抗性机制而导致的现有药物的效率低下需要新颖的药物靶标和优化的药物输送系统。这项研究旨在使用CRISPR干扰（CRISPRI）筛查确定MTB中的必要药物靶标，并评估基于微晶纤维素（MCC）的配方效应以持续药物递送。使用DCAS9介导的转录抑制构建了一个基因组 - 宽CRISPRI文库，并使用qPCR和RNA测序（RNA-Seq）评估了基因敲低效率。使用肉汤稀释测定法和菌落形成单位（CFU）枚举评估了基因抑制对细菌存活和药物敏感性的影响。基于MCC的Isoniazid制剂是使用湿的颗粒方法开发的，并通过扫描电子显微镜（SEM），X射线衍射（XRD）和傅立叶变换红外光谱（FTIR）来表征。使用USP溶解设备II评估了体外药物释放曲线，并进行了统计分析，包括ANOVA和Pearson相关性，以确定重要的趋势。结果表明，高CRISPRI敲低效率与降低的细菌存活率相关（r = -0.78，p <0.0001），表明成功鉴定了基本基因。细菌存活与利福平MIC之间的正相关（r = 0.61）证实，敲低会影响药物敏感性。基于MCC的制剂显示在24小时内持续释放药物，在MCC药物释放和细菌存活之间存在很强的负相关（-0.68），证实了延长的抗菌活性。该研究得出结论，CRISPRI是结核病药物靶标识别的有力工具，而基于MCC的配方为持续药物递送提供了有希望的策略。未来的研究应在体内药代动力学，全基因组测序和先进的药物携带者中整合，以进一步优化结核病治疗策略。关键字：结核病，CRISPR干扰，结核分枝杆菌，基因敲低，细菌存活，微晶纤维素，耐药性，持续药物释放，药物释放，精确药物，精密医学引起的结核病（TB），由Mycobacterium witter（Mimabacterium witter）造成了1.超过100个全球的造成（Mimobacterium witter and Fresprim andim Million Millionb）（Mim Million Millionb），是一个1. Mimb）。每年死亡（Samukawa等，2022）[1]。耐多药（MDR-TB）和广泛的耐药性结核（XDR-TB）的出现增加了对新型治疗策略的迫切需求（Cheung等，2021）[3]。传统的药物发现方法由于细菌代谢，休眠机制和内在耐药性的复杂性而难以确定新的有效靶标（Rock等，2016）[2]。在响应中，CRISPR干扰（CRISPRI）技术已成为鉴定和验证细菌生存，耐药性和代谢脆弱性所需基因基因的革命性工具（Yan等，2022）4 []。CRISPRI利用催化死亡的CAS9（DCAS9）酶选择性地抑制基因表达而无需诱导双链断裂，从而在活细菌细胞中实现了高通量药物靶标筛查（McNeil等人，2021年）[3]。虽然CRISPRI已广泛用于癌症研究和细菌遗传学，但通过鉴定出新的可药物靶标和抗生素协同作用来增强结核病药物发现的潜力仍未得到充分激发（Choudhery等，2024）[5]。除了确定新药靶标外，改善药物输送系统对于增强治疗功效和患者依从性至关重要（Kalita等，2013）[6]。当前的结核病药物治疗方案很长（6-9个月），导致辍学率高，治疗不完全，
细胞外囊泡对于基于脂质纳米颗粒的细胞内蛋白质递送系统的兴趣
与继续主导整个医药市场的化学药品相比，蛋白质疗法具有 14 更高的特异性、更高的活性和更低的毒性的优势。虽然几乎所有现有的治疗性蛋白质 15 都是针对可溶性或细胞外靶标开发的，但蛋白质进入细胞并靶向细胞内 16 区室的能力可以显著拓宽它们对大量现有靶标的效用。鉴于它们的物理、化学、17 生物不稳定性可能会引起不良影响，并且它们穿过细胞膜的能力有限，因此需要递送 18 系统来充分发挥它们的生物潜力。在这种情况下，作为天然蛋白质纳米载体，19 细胞外囊泡 (EV) 前景广阔。然而，如果不是天然存在的，将感兴趣的蛋白质 20 带入 EV 并非易事。在这篇综述中，我们将探讨将外在蛋白质装入 EV 的方法，21 并将这些天然载体与其接近的合成对应物脂质体/脂质纳米颗粒进行比较，以诱导 22 细胞内蛋白质递送。 23 24 25 关键词：外泌体 - 微囊泡 - 治疗性蛋白质 - 细胞质递送 - 脂质体 - 大分子 26 递送 - 矢量化 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50
使用腺病毒 - 抗体分子胶结合物在体内靶向基因递送
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特定的IFNβ递送克服了功能失调的DSRNA
背景EG-70（DiTalimogene Voraplasmid）是一种新颖的，研究的，非整合的，非病毒基因疗法，该基因疗法特异性设计，可在减轻免疫刺激的全身性毒性风险的同时，在膀胱中引起局部刺激膀胱中的抗肿瘤免疫反应。EG-70 is admin- istered by intravesical instillation (IVI) to eligible patients with non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) to drive the expression of innate (retinoic acid-inducible gene I [RIG-I] agonists) and adaptive (interleukin-12 [IL-12]) immune regula- tors and remodel the local tumor微环境，同时减轻免疫刺激的全身毒性风险。正在进行的1/2阶段传奇研究（临床研究。Gov：NCT04752722）继续研究EG-70在BCG无反应NMIBC患者中的安全性和功效。在这里，我们提供了临床前数据，以定义EG-70作用的免疫调节机理，涉及免疫细胞募集，肿瘤微环境重塑，并最终对新抗原和肿瘤清除率进行免疫训练。在膀胱癌的原位合成小鼠模型中，在免疫能力的C57BL/6小鼠中概括了膀胱癌的原位合成小鼠模型的临床前评估。在学习第1天，在膀胱中灌输了表达荧光素酶的MB49细胞；在第9天通过体内成像对肿瘤植入的结果，小鼠在第10和第17天接受了两周的MEG-70 IVI（EG-70的Mur-Ine替代物）。因此，MEG-70的给药与肿瘤负担的显着减轻和生存的显着改善相关。动物经验已由机构动物护理委员会（IACC）批准，并根据加拿大动物护理理事会（CCAC）的指南进行。通过流式细胞仪，免疫测定和免疫组织化学进行免疫分析，发现从免疫抑制性PHE-NOTYPE对肿瘤微环境进行了深刻的重塑，以对肿瘤清除的促炎环境支持。如膀胱或侧面植入式补偿所证明的那样，抗肿瘤免疫反应已导致耐用的保护，以防止随后的肿瘤重新挑战，证明了系统性免疫记忆。结论临床前发现表明，EG-70在本地向膀胱提供了遗传编码的免疫刺激有效载荷。在临床上描述的作用机理已在传奇研究的第1阶段部分转化为诊所，在该研究中，用现场癌对BCG-无抑制NMIBC患者的治疗良好，总体完整反应率良好。