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World File Search System阴性
估计直接和溢出疫苗的有效性，并在测试阴性设计下进行部分干扰
y i j = p vi∈V（n i）y ∗ ij（v i）i（v i = v i）; （2）条件交换性：对于f 0，y ∗ i（v i）y v i | c i，n i用于所有vi∈V（n i）; （3）
Gran阴性抗生素发现-RFP
在申请之前，申请人应熟悉这一重大挑战的支持文件，包括Wellcome，Gates Foundation和Novo Nordisk Foundation的条款和条件，规则和指南，申请说明以及常见问题。概述在2021年，抗菌耐药性（AMR）与470万死亡有关，主要影响低收入和中等收入国家（LMIC），但2024克的报告预测预测表明，针对GRAM-负细菌的新型抗生素的发展将导致AMR Burden的减少。为了应对这一全球卫生优先事项，Novo Nordisk Foundation（NNF），Wellcome和Gates Foundation（GF）共同发起了一项新的计划，革兰氏阴性抗生素发现Innovator（GR-ADI），以推动革兰氏阴性病原体的早期药物发现创新。GR-ADI将充当一个财团，在多个资助者，研究机构和行业合作伙伴之间共同工作。财团将通过对提案（RFP）的巨大挑战请求（RFP）形成，重点是发现直接作用的小分子抗生素具有针对肠杆菌科的广谱活性，使用Klebsiella spp。作为启动发现程序的病原体。背景细菌AMR现在是全球死亡的第三个领先原因，是缺血性心脏病和中风背后的。新的抗生素发育的最新进展一直源于已建立的药物类别的逐步改善，例如已经受到抗性影响的β-内酰胺抗生素。WHO已因革兰氏阴性细菌而批准了威胁生命的社区和医院感染，强调了耐碳酸碳纤维的肠杆菌科（CRE）（包括K. pneumoniae and E. coli和E. coli）和acinetobacter cinetobacter baumannii（Crab）（Crab）（Crab）最重要的AMR AMR健康威胁。开发中很少有针对一种新的作用方式，这对于抗击对现有抗生素类型的细菌的持续出现至关重要。尽管有多种因素阻碍了多样化的抗生素管道的发展，但关键因素是缺乏协调的投资和协作努力。
激酶抑制剂下拉分析鉴定基于嘌呤结合蛋白的三阴性乳腺癌的化学疗法反应签名
转化相关性鉴定对新辅助化学疗法的病理完全反应（PCR）预测性生物标志物将推进三阴性乳腺癌（TNBC）的精确治疗。为了补充标准的蛋白质组学分析，在分析图43个基线TNBC活检样品的分析中，在分析了多西他赛和甲状腺素新辅助素新辅助化学疗法之前，对激酶抑制剂下拉测定法（KIPA）的优化版本进行了分析。虽然没有基于激酶的显着PCR关联出现，但七个非激酶嘌呤结合蛋白与PCR具有正相关，包括GBP2，GBP5，RAC2，RAC2，ATP6V1B2，NEDD4L，LDHB和KPNA4。使用正交mRNA数据集进行验证表明，复合嘌呤结合蛋白的信号预测了化学疗法的反应性和有利的TNBC结果。也观察到与IFN反应途径，免疫评分和免疫检查点水平（PD-L1）的显着相关性。单细胞RNA测序将GBP5和RAC2鉴定为T细胞相关。因此，KIPA是一种新型的生物标志物发现工具，具有定义免疫反应性和化学疗法敏感肿瘤类型的潜力。
靶向EIF4A触发了干扰素对化学疗法协同作用的反应，并抑制三阴性乳腺癌
引言三阴性乳腺癌（TNBC）是由缺乏雌激素受体（ER），孕酮受体（PR）或人表皮生长因子受体2（HER2）所定义的异质乳腺癌组，并将其最小分类为4个基因组亚型（1）。TNBC患者在用新辅助蒽环类药物/含巨烷烷烷/含巨烷的治疗方案（2）治疗时，患者的病理完全反应（PCR）为30％至53％，最近，在用免疫检查点阻断（ICB）（ICB）治疗后，在一部分患者的PCR率中，PCR率得到了改善（3）。在用抗体毒物结合物（4）或ICB结合PD-L1 + TNBC中的化学疗法（5，6）中，也有最近改进的改进。但是，迫切需要确定可以增强对化疗和免疫疗法反应的治疗脆弱性和治疗方法。
针对人类临床用途的革兰氏阴性感染的新兴抗菌疗法
越来越需要新颖的治疗剂抗菌抗菌抗性抗菌丝抗菌抗菌菌和现代医学实践来治疗感染。在2019年，超过600万人死亡与抗生素耐药菌1有关，预计到2050年，每年将增加每年超过1000万人死亡。在2021年，由于多药耐药性（MDR）造成了100,000多人死亡，其中四种是革兰氏阴性菌，包括鲍曼尼杆菌，大肠杆菌，克雷伯氏菌，肺炎，肺炎，以及铜绿假单胞菌3。此外，在2024年世界卫生组织（WHO）细菌优先病原体列表中，有9种的物种是革兰氏阴性4。这种细菌尤其有问题，因为它们本质上对许多抗生素具有抗药性，因为它们的外膜可以充当物理屏障，以防止细胞进入和靶向杀死2的细胞内成分。此外，许多革兰氏阴性细菌正在迅速获得对最后一线抗生素的抗性，包括碳青霉烯，第三代头孢菌素和氟喹诺酮。可以预测，针对特定革兰氏阴性感染的新抗菌剂的开发将避免到2050年2月2日死亡。由于使用合适的药代动力学和毒性方面识别或设计分子的固有挑战，抗生素发现显着降低，再加上细菌耐药性可以发展的速度。鉴于这些问题，已经提出了许多可与现有标准护理结合使用的新型抗菌疗法（图1）。由于缺乏经济上可行的途径来开发这些药物，因此导致许多大型制药公司在抗生素开发中进行投资5。这些包括直接针对细菌的方法，包括噬菌体治疗（PT），噬菌体产物，抗病毒疗法和抗菌肽（AMP）。其他潜在疗法
染色体阴性CD19阳性最小残留D
最终指导草案 - 尿布瘤和化学疗法的固结治疗费城 - 染色体阴性CD19阳性最小残留疾病阴性B-cell前体急性淋巴细胞淋巴细胞白血病Page 10 of 20
精确药物和三阴性乳腺癌
摘要：三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的侵略性和异质亚型，与高复发性和转移率相关，对非裔美国妇女的影响不成比例。最近，美国“食品药品监督管理局”对TNBC患者小组的针对性疗法的批准是有希望的发展。下一代测序的进步，尤其是躯体外显子小组，已经提出了对更多个性化治疗计划的希望。但是，将精密医学用于TNBC是一项正在进行的工作。本评论将讨论TNBC精确医学的潜在利益和挑战。最近的一项旨在基于亚型特异性分类的旨在针对TNBC患者的临床试验显示出希望。然而，原发性和转移性TNBC中的肿瘤异质性和亚克隆进化仍然是肿瘤学家设计基于适应性精确药物的治疗计划的挑战。
能力T4P的DNA结合的分子基础在革兰氏阳性和革兰氏阴性物种中是不同的
The molecular basis for DNA-binding by competence T4P is distinct in Gram-positive and Gram-negative species Nicholas D. Christman 1 and Ankur B. Dalia 1, * 1 Department of Biology, Indiana University, Bloomington, IN *Correspondence to: ankdalia@iu.edu ABSTRACT Competence type IV pili (T4P) are bacterial surface appendages that facilitate DNA uptake during通过自然转化的水平基因转移。这些动态结构从细胞表面积极延伸，与环境中的DNA结合，然后缩回以将结合的DNA进口到细胞中。能力T4P在不同的革兰氏阴性（DIDERS）和革兰氏阳性（单胚层）细菌中发现。虽然DIDERM能力T4P的DNA结合机制已成为强化研究的最近重点，但对单胚层能力T4P的DNA结合知之甚少。在这里，我们使用肺炎链球菌作为模型系统来解决此问题。能力T4P可能通过称为次要PILIN的尖端相关的蛋白质复合物与DNA结合，最近的工作突出了单胚层和DIDERM能力T4P之间的高度结构保护。在diderms中，一个次要的pilin fimt中带正电荷的残基对于DNA结合至关重要。我们表明，尽管这些残基在comgd中保存下来，但它们的单胚层同源物，但它们仅在DNA吸收中起较小的作用以进行自然转化。相反，我们发现邻近的小pilin comgf（单胚层的PILW同源物）中有两孔充电的残基在自然转化的DNA吸收中起主要作用。在diderm和单胚层中，一个此外，我们发现这些残基在其他单死机中是保守的，但不是diderms。在一起，这些结果表明，DNA结合的分子基础在单胚层和DIDERS能力T4P中独立发散或演变。作者摘要多种细菌使用称为IV型pili型能力（T4P）的细胞外结构，从其环境中吸收DNA。T4P对DNA的摄取是自然转化的第一步，这是一种水平基因转移模式，有助于抗生素抗性和毒力性状在各种临床上相关的革兰氏阴性（DIDERM）和革兰氏阳性（革兰氏阳性（单一型）细菌种类物种中的传播。虽然能力T4P在DIDERMS中的DNA结合的机理一直是最近研究的领域，但对单胚层能力T4P如何结合DNA的了解相对较少。在这里，我们探讨了单胚层能力T4P如何使用肺炎链球菌作为模型系统结合DNA。我们的结果表明，虽然单胚层T4P和DIDERS T4P可能具有保守的结构特征，但每个系统的DNA结合机制都是不同的。引言自然转化（NT；也称为遗传转化或自然能力）是多种细菌和古细菌中水平基因转移的广泛保守机制[1]。在此过程中，细胞从环境中占用自由DNA，通过同源重组将其整合到其基因组中。NT的第一步是细胞外DNA的吸收，这是由称为能力T4P的动态表面附属物促进的。能力T4P积极延伸到细胞外环境，与游离DNA结合，然后缩回以促进DNA的摄取，如Diderm Vibrio cholerae [2]和单肽S.肺炎[3]中所示。由细胞质ATPase Motor提供动力的跨膜分子机支持了Pili的主动延伸和缩回[4-6]。通过这种活性，T4P的能力促进了双链DNA在DIDERMS中的prode骨中的吸收，或单胚层中细胞壁和细胞质膜之间的空间（即“革兰氏阳性的periplasm” [7]）。这种DNA的弯曲被ComeA结合，ComeA是一种周围（DIDERS）或膜上的（单胚层）DNA结合蛋白，该蛋白充当分子棘轮，以进一步驱动DNA摄取[8-10]。
HPV 阴性头颈癌放化疗反应的生物学决定因素：多中心外部验证 Heijden, Martijn van d
1 荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所细胞生物学部，2 荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所头颈肿瘤学和外科系，3 荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所放射肿瘤学系，4 阿姆斯特丹 UMC、阿姆斯特丹自由大学、阿姆斯特丹癌症中心耳鼻喉科/头颈外科，5 荷兰马斯特里赫特大学医学中心 GROW—肿瘤学和发育生物学学院放射肿瘤学系 (MAASTRO)，6 荷兰马斯特里赫特大学肿瘤学和发育生物学学院 GROW—精准医学系 D-Lab 和 M-Lab，7 荷兰奈梅亨拉德堡德大学医学中心放射肿瘤学系，8 荷兰阿姆斯特丹 UMC、学术医学中心口腔颌面外科系
针对革兰氏阴性细菌的小分子LPXC抑制剂的最新进展（2014-2024）
在2024年，他在细菌优先病原体清单中增加了多种多药（MDR）革兰氏阴性细菌，并且MDR革兰氏阴性细菌的持续增加对公共卫生构成了严重威胁。尿苷二磷酸-3- O-（羟基羟基酯） - N-乙酰基葡萄糖胺脱乙酰基酶（LPXC）是与锌离子辅助的金属酶，这是外膜lipid lipid a in Gram conteria的合成的关键酶。LPXC在不同的革兰氏阴性细菌中是高度保守的，并且是同源的，这使LPXC成为对抗多药抗革兰氏阴性细菌的有希望的靶标。自芳唑啉LPXC抑制剂L-573，655的首次报道以来，已经合成和测试了大量针对革兰氏阴性细菌的小分子LPXC抑制剂，例如TU-514，CHIR-090，ACHN-975和TP0586532。但是，只有ACHN-975进入临床I期试验，并且由于安全问题而停产，到目前为止，尚无LPXC抑制剂。本文主要集中于过去10年中小分子LPXC抑制剂的结构优化，构象关系和动物毒性，尤其是在过去的5年中，以便为LPXC抑制剂的发展和临床研究提供思想。