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复发性慢性淋巴细胞白血病的功能测试可指导精准医疗并绘制反应和耐药机制。指示病例
复发性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 经过靶向疗法的序贯治疗后预后不佳，代表着日益未得到满足的医疗需求。1,2 嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法或双特异性抗体等免疫疗法在这种情况下可能有效，但临床试验之外的患者不易获得。3 对肿瘤细胞进行直接药物测试可以表明治疗的弱点，4 在侵袭性难治性血液系统恶性肿瘤的治疗决策中实施这种方法可以改善治疗。5 因此，阐明多药难治性 CLL 的治疗敏感性可能会为该患者群体提供新的治疗概念。事实上，我们证明了体外对蛋白酶体抑制的敏感性，为在接受伊布替尼、艾代拉里斯、阿仑单抗和维奈克拉/利妥昔单抗治疗后复发的 CLL 指示病例中使用超说明书用药的枸橼酸伊沙唑米布提供了基础。我们报告了使用质谱流式细胞术、流式细胞术、体外杀灭试验和药物敏感性测试对指示患者在治疗前、治疗期间和治疗后 7 个时间点采集的外周血单核细胞 (PBMC) 进行的高分辨率细胞和功能分析。我们的研究结果可能表明疾病对治疗有反应和无反应状态的分子和细胞决定因素，并强调了直接药物测试在确定复发性 CLL 的有效个性化疗法方面的临床价值。在样本采集前已获得书面知情同意。该研究得到了挪威东南部地区医学和卫生研究伦理委员会的批准。指示患者在 70 岁时被诊断出患有 CLL。该疾病表现为未突变的 IGVH、突变的 TP53 和纯合的 del(13q14)。他的治疗史如图 1A 所示。患者对依鲁替尼和艾德拉利西布不耐受，随后接受阿仑单抗治疗，病情稳定 (图 1A)。病情进展后，CLL 接受维奈克拉/利妥昔单抗治疗，患者获得完全缓解 (CR)，微小残留病 (uMRD) 无法检测 (图 1A)。此时，治疗停止 (图 1A)。停止治疗近 2.5 年后，疾病复发，并伴有严重的骨髓衰竭。再次使用维奈克拉治疗失败 (图 1A)。从患者身上采集了连续外周血样本 (图 1A)。在 T1 收集的 PBMC（伊布替尼治疗后
10毫克 20毫克
警告：自杀倾向和抗抑郁药 在针对重度抑郁症 (MDD) 和其他精神疾病的短期研究中，与安慰剂相比，抗抑郁药增加了儿童、青少年和年轻人的自杀想法和行为 (自杀倾向) 的风险。任何考虑在儿童、青少年或年轻人中使用 Ansidap™ 或任何其他抗抑郁药的人都必须权衡这种风险和临床需要。短期研究表明，与安慰剂相比，24 岁以上的成年人使用抗抑郁药不会增加自杀风险；与安慰剂相比，65 岁及以上的成年人使用抗抑郁药的风险有所降低。抑郁症和某些其他精神疾病本身也与自杀风险增加有关。开始接受抗抑郁治疗的所有年龄段的患者都应进行适当的监测，并密切观察临床恶化、自杀倾向或行为异常变化。应告知家人和护理人员密切观察并与处方医生沟通的必要性。依他普仑不适用于 12 岁以下的儿科患者。
晚期腺样囊性癌的药物治疗
腺样囊性癌 (ACC) 有大量患者需要有效的全身治疗，因为目前 FDA 尚未批准任何药物用于治疗。我们严格审查了在 ClinicalTrials.gov 网站上注册的 ACC 临床试验 (CT)，在病情或疾病下使用“ACC”。我们分析了专门设计用于测试 ACC 药物疗法的试验 (n = 33)，其中大多数是单臂 II 期试验，招募了晚期、复发性/转移性、无法治愈的 ACC 病例。根据纳入标准，部位限制、最大 ECOG 状态和疾病进展期各不相同。小分子抑制剂是最常见的研究药物，阿帕替尼、阿西替尼和仑伐替尼在严格的入组标准下显示出最佳效果。总体中位进展时间仍然很短，迫切需要在这一领域做出更多努力。旨在测试作用于与 ACC 侵袭性相关的关键途径的药物的 CT 正在进行中，如果证明有效，则代表着一种有希望的途径。
卡博替尼（Cabometyx）
一项正在进行的 III 期随机双盲安慰剂对照试验 (COSMIC-311) 表明，对于先前接受过 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗且为 RAI-R 的晚期或转移性 DTC 患者，卡博替尼治疗可带来额外的无进展生存期 (PFS) 获益。截至最近的数据截止日期（2021 年 2 月 8 日），卡博替尼组的中位 PFS 为 11.1 个月（96% 置信区间 [CI]，7.4 至 13.8 个月），而安慰剂组为 1.9 个月（96% CI，1.8 至 3.8 个月）（P 值 < 0.0001）。CADTH 咨询的临床专家认为这些 PFS 结果对患者和临床医生都有意义。此外，卡博替尼治疗与严重但可控的不良事件 (AE) 有关。总体而言，pERC 认识到卡博替尼解决了尚未满足的治疗需求，因为目前对于使用仑伐替尼后病情出现进展的 RAI-R DTC 患者尚无资助的治疗方法。
利用大型“组学”数据和人工智能进行肝细胞癌药物研发
肝细胞癌 (HCC) 是成人原发性肝癌最常见的形式。近十年来，索拉非尼是唯一获批的治疗方法，多种新药已在临床试验中证明有效，包括靶向治疗药物瑞戈非尼、仑伐替尼和卡博替尼、抗血管生成抗体雷莫芦单抗以及免疫检查点抑制剂纳武单抗和派姆单抗。虽然这些药物为 HCC 患者带来了新的希望，但最佳治疗选择和治疗顺序仍然未知，且没有确定的生物标志物，许多患者对治疗没有反应。分子测量技术的进步和成本的降低使得人们能够在不同层面（包括大块组织、动物模型和单细胞）分析 HCC 分子特征（如基因组、转录组、蛋白质组和代谢组）。向公众发布此类数据集增强了从这些遗留研究中搜索信息的能力，并提供了利用它们了解 HCC 机制、合理开发新疗法和识别治疗反应候选生物标志物的机会。在这里，我们对公共数据集进行了全面的审查
肝细胞癌的靶向治疗
摘要：肝细胞癌 (HCC) 是肝脏最常见的原始癌症，占所有记录病例的 90%。HCC 是癌症相关死亡的第三大常见原因，5 年生存率仅为 3%。在晚期阶段，全身治疗可使医生获得临床益处，尽管预后仍然很差。在过去的几十年里，针对受体酪氨酸激酶的新型分子靶向疗法已经开发出来并进行了临床评估。索拉非尼是 2007 年批准用于治疗晚期 HCC 的第一个口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。随后，其他 TKI，包括卡博替尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 抑制剂如雷莫芦单抗和 VEGF 抑制剂如贝伐单抗已被批准作为一线或二线治疗。最近，免疫检查点抑制剂和 VEGF 抑制剂（Atezolizumab 加 Bevacizumab）的组合已被分析并批准用于治疗晚期 HCC。鉴于预后不良和现有全身疗法带来的益处微薄，研究新疗法极其必要。在这篇综述中，我们重点关注晚期 HCC 可用的全身疗法，并展望未来。
第八届肯尼亚国际癌症会议 KICC 2024
精选安全信息：禁忌症：对派姆单抗或任何非活性成分过敏的患者禁用 KEYTRUDA。特殊警告和使用注意事项：免疫相关不良反应：接受派姆单抗治疗的患者中发生了下列免疫相关不良反应，包括严重和致命病例。免疫相关-肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎、内分泌疾病和皮肤不良反应。其他免疫相关不良反应：已报告以下其他具有临床意义的免疫相关不良反应：葡萄膜炎、关节炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、格林-巴利综合征、肌无力综合征、溶血性贫血、结节病、脑炎、脊髓炎、血管炎、硬化性胆管炎、胃炎、非感染性膀胱炎和甲状旁腺功能减退症。在使用 pembrolizumab 治疗期间发生的大多数免疫相关不良反应都是可逆的，可通过中断 pembrolizumab、使用皮质类固醇和/或支持性治疗来控制。在最后一次使用 pembrolizumab 后也发生了免疫相关不良反应。影响一个以上身体系统的免疫相关不良反应可能同时发生。对于疑似免疫相关不良反应，应确保进行充分评估以确认病因或排除其他原因。根据不良反应的严重程度，应暂停使用派姆单抗并给予皮质类固醇。当不良反应改善至≤1级时，应开始逐渐减少皮质类固醇剂量并持续至少1个月。根据临床研究的有限数据，对于使用皮质类固醇无法控制免疫相关不良反应的患者，可以考虑使用其他全身免疫抑制剂。如果不良反应恢复至≤1级且皮质类固醇剂量已减少至≤10毫克泼尼松或等效剂量/天，则可在最后一次使用 KEYTRUDA 后12周内重新开始使用派姆单抗。对于任何复发的3级免疫相关不良反应和任何4级免疫相关不良反应毒性，必须永久停用派姆单抗，但使用替代激素控制的内分泌疾病除外。移植相关不良反应：使用派姆单抗治疗可能会增加实体器官移植接受者的排斥风险。在接受过派姆单抗治疗后接受异基因造血干细胞移植 (HSCT) 的 cHL 患者中，曾观察到移植物抗宿主病 (GVHD) 和肝静脉闭塞病 (VOD) 病例。输液相关反应：接受派姆单抗治疗的患者中，曾报告出现严重的输液相关反应，包括超敏反应和过敏反应。派姆单抗与化疗联合使用：对于年龄≥75 岁的患者，应谨慎使用此组合。怀孕和哺乳：怀孕和哺乳期间不应使用 KEYTRUDA。不良反应：Pembrolizumab 最常见的不良反应是免疫相关不良反应。大多数不良反应（包括严重反应）在开始适当的药物治疗或停用 Pembrolizumab 后会得到缓解。Pembrolizumab 单药治疗：临床研究评估了 7,631 名不同肿瘤类型、四种剂量（每 3 周 2 mg/kg bw、每 3 周 200 mg 或每 2 或 3 周 10 mg/kg bw）Pembrolizumab 单药治疗的安全性。在该患者群体中，中位观察时间为 8.5 个月（范围：1 天至 39 个月），Pembrolizumab 最常见的不良反应是疲劳（31%）、腹泻（22%）和恶心（20%）。报告的单药治疗不良反应大多为 1 级或 2 级。最严重的不良反应是免疫相关不良反应和严重输液相关反应。派姆单抗联合化疗：临床研究评估了派姆单抗联合化疗的安全性，研究对象为 3,123 名不同肿瘤类型的患者，每 3 周接受 200 mg、2 mg/kg bw 或 10 mg/kg bw 派姆单抗治疗。在这一患者群体中，最常见的不良反应是贫血 (55%)、恶心 (54%)、疲劳 (38%)、中性粒细胞减少 (36%)、便秘 (35%)、脱发 (35%)、腹泻 (34%)、呕吐 (28%) 和食欲下降 (27%)。 NSCLC 患者 3-5 级不良反应发生率：帕博利珠单抗联合治疗为 67%，单纯化疗为 66%；HNSCC 患者 3-5 级不良反应发生率：帕博利珠单抗联合治疗为 85%，化疗+西妥昔单抗为 84%；食管癌患者 3-5 级不良反应发生率：帕博利珠单抗联合治疗为 86%，单纯化疗为 83%；TNBC 患者 3-5 级不良反应发生率：帕博利珠单抗联合治疗为 80%，单纯化疗为 77%；宫颈癌患者 3-5 级不良反应发生率：帕博利珠单抗联合治疗为 82%，单纯化疗为 75%。派姆单抗与酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 联合使用：临床研究中，共纳入 1,456 名晚期 RCC 或晚期 EC 患者，评估了派姆单抗与阿昔替尼或仑伐替尼联合使用治疗晚期 RCC 以及与仑伐替尼联合使用治疗晚期 EC 的安全性，这些患者每 3 周接受 200 mg 派姆单抗治疗，并酌情每天两次接受 5 mg 阿昔替尼治疗或每天一次接受 20 mg 仑伐替尼治疗。在这些患者群体中，最常见的不良反应是腹泻（58%）、高血压（54%）、甲状腺功能减退（46%）、疲劳（41%）、食欲下降（40%）、恶心（40%）、关节痛（30%）、呕吐（28%）、体重下降（28%）、发音困难（28%）、腹痛（28%）、蛋白尿（27%）、手掌足底红肿感觉异常综合征（26%）、皮疹（26%）、口腔炎（25%）、便秘（25%）、肌肉骨骼疼痛（23%）、头痛（23%）和咳嗽（21%）。肾细胞癌患者中，派姆单抗联合阿昔替尼或仑伐替尼治疗的 3-5 级不良反应发生率为 80%，而舒尼替尼单药治疗的 3-5 级不良反应发生率为 71%。EC 患者中，派姆单抗联合仑伐替尼治疗的 3-5 级不良反应发生率为 89%，而化疗单药治疗的 3-5 级不良反应发生率为 73%。免疫相关不良反应：以下免疫相关不良反应的数据基于接受四次派姆单抗治疗的患者（每 3 周 2 mg/kg bw、每 2 或 3 周 10 mg/kg bw 或每 3 周 200 mg）：肺炎 (4.2%)、结肠炎 (2.1%)、肝炎 (1.0%)、肾炎 (0.5%)。免疫相关内分泌疾病：肾上腺功能不全（1.0%）、垂体炎（0.7%）、甲状腺功能亢进（5.2%）和甲状腺功能减退（12.3%）。免疫相关皮肤不良反应：（1.7%）。
BOC-Annual-Report-2022.pdf - 马尼拉
冰毒 29 11,845,427,600.00 1 可卡因 4 44,518,500.00 2 摇头丸 13 38,666,200.00 3 氯胺酮 8 11,656,927.50 4 大麻 27 11,198,256.79 5 液态大麻 10 1,647,359.12 6 地西泮 11 618,236.50 7 无标签 1 1,311.00 8 唑吡坦 3 N/A 9 阿普唑仑 1 N/A 10 总计 107 11,953,734,390.91 D. 查获农产品的估计市场价值总额 海关局坚持保护农民的责任，防止非法进口农产品可能会严重影响该国的生产力、供应可用性、价格稳定性和粮食安全。根据其职责，该局承诺通过警惕和预防行动，大力避免未来发生农产品走私。如图 7 所示，海关局在 2022 年查获了 156 次农产品，价值 22.44 亿菲律宾比索。在前一年，海关局查获了价值约 12.27 亿菲律宾比索的农产品。查获货物价值增加 82.83%，反映了该局通过加强情报和执法行动以及加强与农业部 (DA) 的合作，加大了打击农业走私的边境安全力度。
网络药理学揭示了可用于治疗 COVID-19 的药物的多靶点作用机制
2019 年冠状病毒病大流行加速了药物/疫苗开发进程，全球各地的科学家齐心协力，共同研发针对这种病毒的治疗替代方案。在这项工作中，我们收集了有关 SARS-CoV-2 和人类蛋白质以及这些蛋白质如何相互作用的信息。我们还从公共数据库中收集了有关蛋白质 - 药物相互作用的信息。我们将这些数据表示为网络，从而让我们能够深入了解两种生物体之间的蛋白质 - 蛋白质相互作用。利用收集到的数据，我们获得了网络的统计指标。通过数据分析，我们可以从网络药理学的角度找到哪些蛋白质和药物最相关的相关信息。这种方法不仅让我们能够将病毒蛋白作为 COVID-19 的主要靶点，而且还揭示出一些人类蛋白质在药物再利用活动中也可能发挥重要作用。通过对 SARS-CoV-2 - 人类相互作用组的分析，我们发现一些老药物，如双硫仑、金诺芬、吉非替尼、舒洛地尔和溴己新，可作为治疗 COVID-19 的潜在疗法，并揭示其潜在的复杂作用机制。
304798.pdf
DART-MS 基峰 ( m/z ) 甲基苯丙胺 C 10 H 15 N 149.120 150.128 α-吡咯烷基苯丁酮 C 14 H 19 NO 217.147 218.154 丁酮 C 12 H 15 NO 3 221.105 222.113 乙烯酮 C 12 H 15 NO 3 221.105 222.113 α-吡咯烷基苯戊酮 C 15 H 21 NO 231.162 232.170 苯环利定 C 17 H 25 N 243.199 244.207 替诺环利定 C 15 H 23 NS 249.155 250.163 癸酸诺龙 C 28 H 44 O 3 428.328 429.336 可卡因 C 17 H 21 NO 4 303.147 304.155 阿普唑仑 C 17 H 13 ClN 4 308.083 309.091 康力龙 C 21 H 32 N 2 O 328.251 329.259 海洛因 C 21 H 23 NO 5 369.158 370.165 呋喃基芬太尼 C 24 H 26 N 2 O 2 374.199 375.207 呋喃基芬太尼 3-