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World File Search System降钙素
Eli Lilly and Company 2024年8月PR
•在至少存在一种与体重相关的合并症的情况下（例如，高血压，血脂异常，预糖性，2型糖尿病，2型糖尿病，阻塞性睡眠apnea或心脏疾病），30 kg/m 2或更大（肥胖）或•27 kg/m 2或更大（超重）。---------------------------Posology and method of administration--------------- Posology • Start MOUNJARO as a 2.5 mg subcutaneous injection once weekly.4周后，每周将剂量增加到5 mg。如果需要实现个别治疗目标，则至少在当前剂量至少4周后，可以以2.5 mg的增量增加剂量。每周一次，Mounjaro的最大剂量为15毫克。•如有必要，只要两剂之间的时间至少为3天（72小时），就可以更改每周管理的一天。•如果错过了剂量，则应在错过剂量后的4天（96小时）内尽快给予剂量。如果已经过去4天以上，请跳过错过的剂量，并在定期安排的一天进行下一个剂量。在每种情况下，患者都可以恢复每周的定期给药时间表。管理方法•重要的管理说明•每周一次，每天的任何时间，或不用餐点，一次管理Mounjaro。•在腹部，大腿或上臂中皮下注射mounjaro。•用每剂旋转注射位点。•使用前视觉检查Mounjaro。它应该显得清晰，无色至略带黄色。如果看到颗粒物，请勿使用mounjaro。•将Mounjaro与胰岛素一起使用时，将其作为单独注射，而永远不要混合。可以在同一身体区域注射mounjaro和胰岛素，但是注射不应彼此相邻。应建议患者在服用药品之前仔细阅读包装传单中使用的说明。-----------------------------------------------------------------------------------------------------患者禁忌：••甲状腺甲状腺癌（MTC）的个人或家族病史或多种内分泌肿瘤综合症2型（男性2（男性2）的患者，甲状腺甲状腺癌（MTC）的患者（MTC）[MTC）而言。••对活性物质或第6.1节中列出的任何赋形剂过敏。---------------------------Special warnings and precautions for use----------- The following Special warnings and precautions for use are described below or referencing full prescribing information: • Risk of Thyroid C-Cell Tumors In both sexes of rats, tirzepatide caused a dose-dependent and treatment-duration-dependent increase in the incidence of thyroid C-cell tumors (adenomas and carcinomas)在一项为期两年的临床相关等离子体暴露的研究中[参见临床前安全数据（5.3）]。尚不清楚Mounjaro是否会导致甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺甲状腺癌（MTC），因为尚未确定tirzepatide诱导的啮齿动物甲状腺C细胞肿瘤的人类相关性。Mounjaro是MTC的个人或家族病史或男性患者2。由于血清降钙素的低测特异性和甲状腺疾病的高背景发生率，因此这种监测可能会增加不必要的程序的风险。咨询患者关于使用Mounjaro的MTC潜在风险，并告知他们甲状腺肿瘤的症状（例如，颈部的质量，吞咽困难，呼吸困难，持久的嘶哑声）常规监测血清降钙素或使用甲状腺素超过甲状腺素的人对早期的MTC患者的尚不确定为MTC的患者。明显升高的血清降钙素值可能表明MTC，MTC患者通常具有降钙素值> 50 ng/l。如果测量血清降钙素并发现升高，则应进一步评估患者。还应进一步评估在体格检查或颈部成像时注意到的甲状腺结节的患者。•胰腺炎2型糖尿病急性胰腺炎，包括致命和非致命性出血或坏死性胰腺炎，在接受GLP-1受体激动剂治疗的患者中已观察到。在临床研究中，通过13例Mounjaro治疗的患者（每100年暴露每100年的患者0.23例患者）证实了14例急性胰腺炎事件，而3例比较器治疗的患者（每100年暴露每100年的患者0.11例）。Mounjaro尚未在具有先前胰腺炎史的患者中进行研究，应谨慎使用这些患者。尚不清楚胰腺炎史的患者是否有更高的Mounjaro胰腺炎发育风险。急性胰腺炎已经报道了接受Tirzepatide治疗的患者。在没有胰腺炎的其他体征和症状的情况下，仅胰腺酶的升高就无法预测胰腺炎。在开始Mounjaro后，请仔细观察患者患有胰腺炎的体征和症状（包括持续的严重腹痛，有时会散发到背部，可能会或可能不会伴有呕吐）。在临床试验中，慢性体重管理的慢性体重管理，慢性体重管理的Mounjaro治疗患者中有0.2％的急性胰腺炎通过裁决（每100年暴露于100年暴露）证实急性胰腺炎，而安慰剂治疗的患者为0.2％（每100年暴露于100年的患者）。如果怀疑胰腺炎，请停止Mounjaro并开始适当的管理。如果确认胰腺炎的诊断，则不应重新启动mounjaro。•接受Tirzepatide的2型糖尿病患者的低血糖与胰岛素促分泌蛋白（例如，磺酰脲）或胰岛素结合使用可能会增加患低血糖的风险。低血糖的风险可能会降低胰岛素促毒素或胰岛素的剂量（请参阅第4.2和4.8节）胃肠道作用
COVID-19 mARN 疫苗接种后出现过度炎症
我们在此报告一名既往健康的 22 岁男性病例，该患者于 2021 年 5 月 1 日接种了第一剂 BNT162b2 疫苗。接种疫苗 13 天后，他出现了炎症过度状态，符合成人多系统炎症综合征 (MIS-A) [2] 的标准（发烧、喉咙痛、肌痛、心肌炎、肝损伤、斑丘疹、腹泻、低血压和高度升高的炎症标志物，包括降钙素原水平为 33 ng/ml）。他最初因急性冠状动脉综合征被送往另一家医院的心脏病科。当时患者出现胸痛、心电图 ST 段升高、肌钙蛋白水平高、节段性左心室运动减退和中等射血分数。冠状动脉造影正常，
甲状腺的事实表 -
[图片来源：甲状腺]颜色棕红色，甲状腺富含血管。对语音质量重要的神经也通过甲状腺。甲状腺分泌几种激素，统称为甲状腺激素。主要激素是甲状腺素，也称为T4。甲状腺激素在整个体内作用，影响新陈代谢，生长和发育以及体温。在婴儿期和童年期间，足够的甲状腺激素对于大脑发育至关重要。甲状腺中的C细胞产生降钙素。这种激素在保持体内健康钙水平方面起着很小的作用。四个或多个微小的甲状旁腺在甲状腺的后部。这些腺体会产生甲状旁腺激素。这种激素在帮助人体保持健康的钙水平方面起着重要作用。甲状腺癌甲状腺癌是甲状腺细胞中癌症发生的。癌症始于细胞，构成组织的构件。组织构成人体的甲状腺和其他器官。正常
mounjaro-ca-pm.pdf
甲状腺 C 细胞肿瘤的风险 在临床相关暴露下，Tirzepatide 会导致雄性和雌性大鼠出现剂量依赖性和治疗持续时间依赖性的甲状腺 C 细胞肿瘤（腺瘤和癌）（见 16 非临床毒理学）。目前尚不清楚 MOUNJARO 是否会导致人类甲状腺 C 细胞肿瘤，包括髓样甲状腺癌 (MTC)。尚未确定 tirzepatide 诱发的啮齿动物甲状腺 C 细胞肿瘤与人类的相关性（见 7 警告和注意事项）。 MOUNJARO 禁用于有 MTC 个人或家族病史的患者以及多发性内分泌肿瘤综合征 2 型 (MEN 2) 患者。目前尚不清楚使用血清降钙素或甲状腺超声监测是否会降低人类患甲状腺 C 细胞肿瘤的风险。应向患者告知甲状腺肿瘤的风险和症状（见2 禁忌症、7 警告和注意事项、8 不良反应和 16 非临床毒理学）。
G蛋白耦合受体：药物发现中的结构和功能
姓氏“ Sectionin”源自Sectionin受体，该受体是该家庭中首次克隆的。3，1975年，Sasaki等。33求解了胰高血糖素的第一个X射线晶体结构，一个家族B GPCR。34 The family corresponds to group B of the A – F system of classi cation, 3 and comprises 15 members including: vasoactive intestinal peptide receptors (vIPR1, vIPR2), glucagon- like peptide receptors (GLP1R, GLP2R), adenylate cyclase acti- vating polypeptide receptor (PAC1/ADCYAP1R1), growth-激素释放激素受体（GHRHR），降钙素和类钙蛋白样受体（CALCR，CALCRL），胃抑制性多肽受体（GIPR），分泌蛋白受体（SCTR），cortropin-释放激素受体受体（CRHR1，CRHR1，CRHR1，GLCGOGAGON），GCRONORN HYRORS（GLCGOGANER）（GLCGOGAGON HYRORS HYRORS（GLCGRANER））（CRHR1，GLCGOGANS，GLCRONER HYRORS HYRORS（GLCRONER））受体（PTHR1，PTHR2）。3,31这15个受体共享21和
穿透血液的肽
图 4 | 通过体内 HTS 鉴定的 BBB 穿透性 PepTGN 的进入受体图谱。A. PepTGN 是一种通过体内噬菌体展示鉴定的脑穿透肽，具有未知的 BBB 进入机制。我们利用 μMap 研究其胞吞运输途径。B. 在冰上对两种不同的细胞系（hCMEC/d3，如图所示，和 bEND.3 细胞）进行 15 分钟的 μMap 实验，以鉴定潜在的进入受体。在两个火山图中鉴定出的最热门受体之一是降钙素受体样受体（CALCRL，粉色），这是一种参与肽信号传导的 G 蛋白偶联受体 (GPCR)。实验还揭示了网格蛋白（GAK 和 NECAP2，栗色）和动力蛋白（DNM2，栗色）。C. 进行了阻断实验以验证 CALCRL 是否为 PepTGN 的进入受体。这些研究表明，当细胞与天然配体 CGRP 或单克隆抗体 Erenumab 预孵育时，肽摄取量显著减少。相反，与对照同种型抗体孵育对内化没有影响。
医疗援助公告
•修订了慢性痉挛指南，即治疗性衰竭，禁忌症或一种口服痉挛的不耐受性不适用于具有局灶性痉挛的受益人或18岁以下的受益人。•修订慢性偏头痛的指南，包括降钙素基因相关的肽 - 靶向偏头痛预防疗法（例如，单克隆抗体或GEPANTS）作为先前的疗法选择。•将指南添加到续签慢性偏头痛的先前授权部分的请求中。•向先前授权部分的续订请求增加了指南，即规定剂量与FDA批准的包装标签，全国认可的汇编或同行评审的医学文献一致。•向先前授权部分的续签请求增加了指南，即受益人没有规定药物的禁忌症。•向受益人的先前授权部分的续订请求增加了指南，该部分已有文件记录拟议的注射现场，并将将其注入每个站点的剂量。•要求续订超过数量限制的处方事先授权的规范需要事先授权。
在甲状腺 - 甲状腺癌 -
[图片来源：甲状腺癌]尽管甲状腺癌并不常见，但率似乎在增加。医生认为这是因为新技术允许他们找到过去可能没有发现的小甲状腺癌。大多数甲状腺癌病例可以通过治疗治愈。甲状腺癌甲状腺甲状腺癌是甲状腺癌的一种形式，起源于产生激素降钙素的副细胞（C细胞）。髓质肿瘤是所有甲状腺癌中第三大最常见的肿瘤，共同占所有甲状腺癌病例的3％。甲状腺癌（MTC）首次在1959年进行表征。大约25％的甲状腺癌病例本质上是遗传性的，是由Ret原癌基因突变引起的。这种形式被确定为家族性甲状腺癌（FMTC）。当MTC本身发生时，它被称为零星甲状腺癌（SMTC）。当它与肾上腺的甲状旁腺的肿瘤和髓质成分并存时，它称为多种内分泌肿瘤2型。甲状腺癌在10年内的生存率约为75％。某些因素改善了甲状腺癌的前景。最重要的是诊断时的年龄和癌症的阶段。诊断为甲状腺癌的年轻人往往具有更好的前景。诊断40岁以下的个人的生存前景为95％和75％。对于那些
ZEPBOUND®（tirzepatide）注射剂，用于皮下注射
警告：甲状腺 C 细胞肿瘤风险 • 在大鼠中，tirzepatide 在临床相关暴露下会导致剂量依赖性和治疗持续时间依赖性的甲状腺 C 细胞肿瘤。目前尚不清楚 ZEPBOUND 是否会在人类中导致甲状腺 C 细胞肿瘤，包括髓样甲状腺癌 (MTC)，因为尚未确定 tirzepatide 诱发的啮齿动物甲状腺 C 细胞肿瘤对人类的相关性 [见警告和注意事项 (5.1) 和非临床毒理学 (13.1)]。 • ZEPBOUND 禁用于有 MTC 个人或家族病史的患者或多发性内分泌腺瘤病综合征 2 型 (MEN 2) 患者 [见禁忌症 (4)]。告知患者使用 ZEPBOUND 可能存在患 MTC 的风险，并告知他们甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑）。常规监测血清降钙素或使用甲状腺超声检查对于接受 ZEPBOUND 治疗的患者早期发现 MTC 的价值尚不确定 [见禁忌症 (4) 和警告和注意事项 (5.1)]。
对具有生成AI和密度引导的替代状态中的冷冻EM结构进行建模
建模原子坐标为目标冷冻电子显微镜图是结构确定的关键步骤。尽管最近进步，但具有多个功能状态的蛋白质仍然是一个挑战 - 尤其是当某些状态无法使用合适的分子模板时，地图分辨率不足以构建从头模型。这是一种常见的情况，例如，在药理学相关的膜结合受体和转运蛋白中。在这里，我们介绍了一种改进方法，其中i）几个初始模型是通过Alphafold2中多个序列比对（MSA）空间的随机次采样生成的，ii）将对基于结构的聚类进行基于结构的群集，iii）密度引导的分子动力学模拟从中心结构和IV中进行了模型，并在模型中进行了模型。与三种膜蛋白（降钙素受体样受体，L型氨基酸转运蛋白和丙氨酸 - 二孢菌碱转运蛋白）相比，这种方法提高了拟合精度。我们的结果表明，使用生成AI和基于模拟的精炼结合使用的集合结构有助于在几种膜蛋白家族中建立替代状态。