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核苷酸还原酶，淋病的新型药物靶点
摘要 由于耐多药 (MDR) 菌的数量不断增加，抗生素耐药性淋病奈瑟菌 (Ng) 正成为一种新出现的公共卫生威胁。我们发现了两种新型口服抑制剂 PTC-847 和 PTC-672，它们对 Ng 包括 MDR 分离株表现出较窄的活性谱。通过筛选对新型抑制剂有耐药性的菌并对其基因组进行测序，我们确定了一个新的治疗靶点——Ia 类核苷酸还原酶 (RNR)。Ng 中的耐药突变位于 α 亚基的 N 端锥体结构域，我们在此显示在 β 亚基和变构效应物 dATP 存在的情况下，该结构域参与形成受抑制的 α 4 β 4 状态。酶测定证实 PTC-847 和 PTC-672 抑制 Ng RNR，并揭示变构效应物 dATP 增强了抑制作用。口服 PTC-672 可以减少小鼠模型中的 Ng 感染，并且可能对治疗对当前药物有耐药性的 Ng 具有治疗潜力。
以 JNK 为靶点作为药物代谢调控的新方法
摘要：药物药代动力学和药效学管理是个性化药物治疗的一种方法。这可以通过控制外来化合物代谢来实现。本研究旨在研究通过靶向调节细胞内信号转导来控制体内物质生物转化的可能性。通过UPLC-MS/MS，研究了JNK抑制剂对肝细胞文拉法辛外来化合物代谢的影响。含有抗抑郁药的肝匀浆细胞中JNK的阻断伴随着其生物转化强度的增加。细胞悬浮液中O-去甲基文拉法辛单一药理活性代谢物的形成及其进一步的化学转化显著增加。实验数据表明JNK抑制剂显著诱导文拉法辛代谢。JNK抑制剂的这些特性可用于开发一种表征抗抑郁治疗的新方法。此外，研究结果还表明，研究细胞内信号分子（特别是丝裂原活化蛋白激酶）的活性调节剂有望开发出控制外来化合物转化过程的方法，并创造出一类新型药物——靶向药物代谢调节剂。
TDP1 和 TOP1 作为 NSCLC 抗癌治疗的靶点
目的：拓扑异构酶 1 (TOP1) 是用于治疗各种癌症的药物靶点。酪氨酰 DNA 磷酸二酯酶 1 (TDP1) 的酶活性可以抵消 TOP1 药物的作用。因此，为了阐明将 TDP1 和 TOP1 结合作为 NSCLC 抗癌治疗药物靶点的相关性，首次在大量 NSCLC 患者的正常和肿瘤组织配对中量化 TDP1 和 TOP1，并将两种酶的数据与临床数据相关联。材料和方法：使用 TDP1 和 TOP1 特异性生物传感器和 ELISA 测量 150 名 NSCLC 患者的正常和肿瘤组织配对中的 TDP1 和 TOP1 活性和蛋白质浓度。将 TDP1 和 TOP1 活性和蛋白质浓度与临床数据相关联。结果：在个体患者中，TDP1 和 TOP1 活性和蛋白质浓度从正常组织到肿瘤组织显著上调，但与任何临床数据均无相关性。TDP1 和 TOP1 活性分别在 89.3% 和 82.7% 的患者中上调，并且在正常组织和肿瘤组织中均具有相关性。蛋白质浓度也呈现出相同趋势，分别在 73.0% 和 84.4% 的患者中 TDP1 和 TOP1 上调。TDP1 和 TOP1 的活性和蛋白质浓度在正常组织和肿瘤组织中均具有相关性。结论：TDP1 和 TOP1 从正常组织到肿瘤组织的上调，结合 TDP1 和 TOP1 与任何临床数据均无相关性的观察结果，表明这两种蛋白质对于 NSCLC 中肿瘤细胞的发展或维持都很重要。TDP1 和 TOP1 之间的相关性表明酶之间存在生物依赖性和潜在的共同调节作用。这些观察结果对于使用 TOP1 和 TDP1 作为 NSCLC 抗癌治疗的靶点具有鼓舞作用。
以 CCR5 为靶点，作为 HIV-1 治疗策略的一部分
在全球范围内，人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 感染是一种重大的健康负担，成功的治疗方案仍在研究中。目前已建立的终身抗逆转录病毒疗法 (ART) 的药物面临的挑战包括毒性、耐药 HIV-1 毒株的产生、治疗成本以及无法从受感染细胞中根除原病毒。出于这些原因，需要能够预防或消除疾病进展（包括获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 的发生）的新型抗 HIV-1 疗法。虽然 HIV-1 疫苗的开发也具有挑战性，但最近的进展表明，通过靶向 CC 趋化因子受体 5 型 (CCR5)，可以预防 HIV-1 感染者感染 HIV-1 易感细胞。CCR5 在人类免疫反应中发挥多种功能，是 HIV-1 用来进入免疫细胞的辅助受体。针对 CCR5 的治疗通常涉及基因编辑技术，包括 CRISPR、使用抗体或拮抗剂阻断 CCR5，或两者结合。本文我们回顾了这些方法的有效性，并讨论了它们作为新型 ART 独立 HIV-1 感染疗法在临床中的应用潜力。
SARS-CoV-2 Mpro：肽模拟物的潜在靶点......
摘要：2020-2021 年，新型冠状病毒 SARS-CoV-2 引发的 COVID-19 大流行失控蔓延，是历史上最具破坏性的事件之一，对全世界人口的健康、经济体系和生活习惯产生了重大影响。虽然目前一些有效的疫苗已获批准并广泛使用，但由于冠状病毒迅速变异，全球已发现多种 SARS-CoV-2 变种，这种干预措施的长期有效性和安全性一直受到争议。当时，世卫组织关于预防 COVID-19 严重临床并发症的主要建议仍然主要基于保持社交距离和限制人际交往，因此寻找新的靶向药物成为当务之急。已经提出了几种策略来对抗这种病毒感染，包括重新利用已批准用于治疗 HIV、HCV 和 EBOLA 等的 FDA 药物。在评估的化合物中，冠状病毒主要蛋白酶 (M pro ) 的抑制剂正成为越来越有希望的候选药物。M pro 在
针对巴尔通体的潜在药物靶点的优先排序...
巴尔通体杆菌 (Bb) 是一种革兰氏阴性致病菌，可导致卡里翁病 (CD)，从而引起溶血性贫血和皮肤病变。（1）这种感染是秘鲁、哥伦比亚和厄瓜多尔部分地区的地方病。它主要与贫困、气候变化和获得的少量财政支持有关。（2）这种疾病有两个不同的临床阶段。早期或急性期（奥罗亚热）症状包括发烧和严重贫血，通常在感染后约 60 天出现。如果不进行抗生素干预，此阶段对 40-88% 的患者来说是致命的，即使经过充分治疗，死亡率也会上升到 9-11%。慢性期或秘鲁疣的特征是出现皮肤疹，称为疣。此阶段很少致命，但病变可能会留下疤痕或出血，并且皮疹可能伴有发烧、头痛、淋巴结肿大、急性关节和骨痛。（3）
COVID-19：药物靶点和潜在治疗方法
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基于微管蛋白靶点的抗肿瘤药物研究进展
解聚。这种特性被称为微管的动态或动态不稳定性，主要发生在微管末端（7）。因此，这种动态不稳定性是指微管末端的解聚和生长变化。微管的动力学和特定功能主要受微管结合蛋白、微管蛋白翻译后修饰和微管蛋白亚型的调节（8,9）。其中包括微管聚合酶、微管解聚酶、乙酰化、酪氨酸化/去酪氨酸化、解聚蛋白和微管剪接蛋白（10,11）。GTP水解是调节微管动态不稳定性的能量来源。当微管蛋白添加到微管末端时，与微管蛋白结合的GTP水解为微管蛋白-GDP和无机磷酸盐Pi（12）。然后，Pi 从微管中分离出来，留下由 GDP 和微管组成的微管核心 (13)。含有微管蛋白结合 GTP 或 GDP-Pi 的微管末端对于解聚是稳定的。同时，微管蛋白-GDP 和无机磷酸盐 Pi 的释放会诱导微管蛋白分子构象的变化，从而产生微管聚合物。由此产生的聚合物是不稳定的，这会导致微管受损或缩短 (14)。由 GTP 水解驱动的微管末端构象变化为各种微管结合蛋白提供了理想的结构，以精确调节微管的动态不稳定性 (12)。
识别预后生物标志物和药物靶点...
摘要：结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率和死亡率较高。越来越多的证据表明，长链非编码RNA（lncRNA）和蛋白编码RNA通过竞争相同的微小RNA反应元件（MRE）相互作用，在多种肿瘤类型的基因表达调控中发挥重要作用。但lncRNA介导的竞争性内源性RNA网络在结肠癌中的调控机制和预后作用尚不清楚。从The Cancer Genome Atlas数据库下载了471例结肠癌和41例癌旁组织样本的mRNA、lncRNA和miRNA的表达谱，构建了结肠癌的lncRNA‑miRNA‑mRNA ceRNA网络，由17个枢纽lncRNA、87个枢纽miRNA和144个枢纽mRNA组成。分析了网络的拓扑特性，并使用随机游走算法识别与结肠癌显着相关的节点。使用 UALCAN 数据库进行的生存分析表明，17 个 lncRNA 中有 2 个被识别为[转移相关肺腺癌转录本 (MALAT1) 和母体表达基因 3 (MEG3)] 和
合成生物学加速药物靶点的发现
合成生物学作为一个新兴领域，旨在通过构建人工合成电路实现对细胞网络的精准调控，为治疗疾病和发现新型药物靶点带来了巨大的机遇。根据不同逻辑门的组合方式，可以创建各种合成电路以实现多级调控。在给定的合成电路中，药物通常作为输入来驱动电路运行。构建药物反应基因电路用于实验治疗各种疾病模型，包括代谢疾病、免疫疾病、癌症和细菌感染，已成为可能。合成生物学与 CRISPR 系统联合使用可很好地进行药物靶点功能筛选。值得注意的是，越来越多精心设计的电路被开发出来，用于发现新的药物靶点并精准调控疾病的药物治疗。