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缺氧-腺苷轴作为急性呼吸窘迫综合征的治疗靶点
人类呼吸系统和循环系统紧密协作，确保向所有细胞输送氧气，这对于 ATP 生成和维持生理功能和结构至关重要。在氧气供应有限的情况下，缺氧诱导因子 (HIF) 保持稳定，并在维持细胞缺氧适应过程中发挥根本作用。HIF 最初是在研究促红细胞生成素产生调节时发现的，它影响生理和病理过程，包括发育、炎症、伤口愈合和癌症。HIF 通过增强腺苷生成和受体信号传导来促进细胞外腺苷信号传导，代表一种内源性反馈机制，可抑制过度炎症、支持损伤消退并增强缺氧耐受性。这对于涉及组织缺氧的疾病尤其重要，例如急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)，这种疾病在全球范围内带来了重大的健康挑战，而没有特定的治疗方案。因此，扩大 HIF 介导的腺苷产生和受体信号传导的药理学策略非常重要。
以 LGR4/5/6 为靶点的 RSPO4 肽体的喜树碱类似物缀合物在结直肠癌临床前模型中的抗肿瘤活性
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2024 年 10 月 11 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.10.08.616548 doi：bioRxiv preprint
多发性骨髓瘤的双特异性抗体靶点和治疗方法
最近，几种双特异性抗体 (BsAb) 已被批准用于治疗复发性多发性骨髓瘤 (MM)，此前在接受过大量治疗的患者中进行的早期试验表明，单一疗法具有较高的反应率和令人印象深刻的无进展生存期。这些 BsAb 为复发患者提供了重要的治疗选择，也为临床医生提供了具有挑战性的决策。关于这些疗法的最佳患者群体、治疗顺序和持续时间的证据尚不清楚，有待积极研究。虽然 BsAb 的细胞因子释放综合征和神经毒性发生率似乎低于 CAR T 细胞，但感染发病率很高，并且慢性 BsAb 治疗的纵向选择压力产生了新的治疗耐药途径。最后，大量具有独特抗体结构和抗原靶标的新型 T 细胞接合剂正在积极研究中，早期结果数据令人鼓舞。在这篇综述中，我们研究了 BsAb 在 MM 中的作用机制、治疗靶标、组合方法、排序和疾病复发机制。
以 miRNA 和其他非编码 RNA 为靶点的治疗方法：最新进展
摘要：自发现第一个微小RNA（miRNA，miR）以来，人们对miRNA生物学的理解已大大扩展。miRNA参与并被描述为癌症主要特征的主要调节器，包括细胞分化、增殖、存活、细胞周期、侵袭和转移。实验数据表明，可以通过靶向miRNA表达来改变癌症表型，并且由于miRNA充当肿瘤抑制因子或致癌基因（oncomiR），它们已成为有吸引力的工具，更重要的是，成为癌症治疗药物开发的新靶点。通过使用miRNA模拟物或靶向miRNA的分子（即小分子抑制剂，如抗miRS），这些疗法在临床前环境中显示出良好的前景。一些以miRNA为靶向的疗法已扩展到临床开发，例如用于治疗癌症的miRNA-34模拟物。在这里，我们讨论了 miRNA 和其他非编码 RNA 在肿瘤发生和抗药性中的作用，并总结了一些最近成功的系统性递送方法以及 miRNA 作为抗癌药物开发靶标的最新进展。此外，我们还全面概述了临床试验中的模拟物和抑制剂，最后列出了基于 miRNA 的临床试验。
电压门控钾通道是治疗神经和精神疾病的潜在治疗靶点
电压门控钾通道是导致细胞膜复制中钾外排出的钾通道的广泛分布的亚组，因此有助于作用电位的潜伏和传播。由于它们是突触传播的因果，因此对这些通道的结构的改变会导致各种神经系统和精神病。在大脑中的许多神经元上发现了电压门控钾通道的KV3亚家族，包括抑制性神经元，在这些神经元中有助于快速发射。这些中间神经元的发射能力的变化会导致抑制性和兴奋性神经传递的失衡。迄今为止，我们对兴奋性和抑制投入不平衡的机制几乎没有理解。这种不平衡与神经系统和神经精神疾病的认知缺陷有关，这些缺陷目前难以治疗。在这篇综述中，我们对支持以下假设的证据进行了整理，即电压门控钾通道，特别是KV3亚科是许多神经系统和精神疾病的核心，因此可以被视为有效的药物靶标。此处回顾的研究提供的集体证据表明，KV3通道可能适合调节这些通道活性的新型治疗方法，并有改善的患者预后。
确定 PRMT5 为胆管癌的治疗靶点
摘要 背景 胆管癌 (CCA) 是一种极难治疗的癌症。化疗效果不大，对免疫检查点抑制剂的反应有限。因此，需要确定新的治疗策略。 目的 我们将酶蛋白精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 描述为 CCA 的新型治疗靶点。 设计 我们评估了 PRMT5、其功能伴侣 MEP50 和甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP)（一种调节 PRMT5 对药物抑制剂敏感性的酶）在人类 CCA 组织中的表达。在人类 CCA 细胞系和类器官以及两种免疫功能正常的 CCA 小鼠模型中评估了目前正在临床试验中针对其他恶性肿瘤进行测试的 PRMT5 靶向药物。进行了转录组学、蛋白质组学和功能分析，以探索潜在的抗肿瘤机制。 结果 PRMT5 和 MEP50 蛋白在大多数 CCA 组织中相关过表达。 25% 的肝内 CCA 中不存在 MTAP。PRMT5 靶向药物显着抑制 CCA 细胞增殖，与顺铂和吉西他滨产生协同作用，并阻碍胆管癌类器官的生长。PRMT5 抑制减弱了参与染色质重塑和 DNA 修复的致癌基因的表达，持续诱导 RNA 环的形成并促进 DNA 损伤。用 PRMT5 靶向药物治疗显着抑制了实验性 CCA 的生长而没有不良影响，同时诱导 CD4 和 CD8 T 细胞募集到缩小的肿瘤病变。结论 PRMT5 和 MEP50 在人类 CCA 中经常上调，PRMT5 靶向药物在临床相关的 CCA 模型中具有显着的抗肿瘤功效。我们的研究结果支持在临床试验中评估 PRMT5 抑制剂，包括它们与细胞毒性和免疫疗法的结合。
CD74 在儿童急性髓系白血病患者中表达，是一种有希望的治疗靶点：儿童肿瘤学杂志的一份报告
由于儿童急性髓系白血病 (AML) 的治愈性疗法仍然难以实现，因此确定潜在的新治疗靶点至关重要。我们通过多维流式细胞术评估了参加儿童肿瘤组 AAML1031 临床试验 (clinicaltrials gov. Identifier: NCT01371981) 的 973 名患者的细胞表面 CD74（也称为主要组织相容性复合体-II 不变链）的表达。38% 的儿童 AML 患者在任何水平上表达 CD74，与正常造血细胞相比，发现有一部分人的表达相对于正常髓系祖细胞有所增加。表达高强度 CD74 的儿童 AML 患者通常具有不成熟的免疫表型和增加的淋巴抗原表达频率。 CD74 表达增高与白细胞和外周血原始细胞计数较低的老年患者有关，并且富含 t(8;21)、8 号三体和 CEBPA 突变。总体而言，高 CD74 表达与低风险状态相关，但 26% 的患者被分配到高风险方案状态，5 年无事件生存率为 53%，这表明大量高表达患者的预后不佳。体外临床前研究表明，抗 CD74 疗法对 AML 细胞有效，但对正常 CD34 + 细胞影响不大。总之，我们证明 CD74 在儿童 AML 亚群中的表达水平高于正常造血细胞，是表达患者治疗的一个有希望的靶点。鉴于近一半高水平表达 CD74 的患者在 5 年内出现不良事件，并且有针对 CD74 的药物，这代表了一种有希望的治疗方法，值得进一步研究。
以 DNA 拓扑异构酶 I 为靶点，对中药化合物进行计算筛选和分子对接，设计潜在的抗癌药物
每年，全球有成千上万的人因癌症发病率和死亡率上升而受苦。此外，癌症患者的治疗选择也很昂贵，而且抗癌药物往往疗效较低且副作用较大。DNA拓扑异构酶可以作为已确定的癌症靶点，因为人类拓扑异构酶（Top1）在有丝分裂后阶段调节基因转录，并在复制和修复过程中在DNA超螺旋中起关键作用。因此，在药物治疗过程中，阻断Top1可能对抑制癌细胞增殖至关重要。这里，通过虚拟筛选对中药化合物进行了筛选。中药库的虚拟筛选过程使得能够根据结合能（-7.1至-9.3Kcal/mol）将化合物列表缩小到29种化合物，而在Lipniski过滤之后，使用MM/PB（GB）SA过滤来筛选剩下的22种化合物，并根据结合自由能选出前四种化合物。这里，这四种化合物； CID-65752（T2972：吴茱萸次碱）、CID-5271805（T4S2126：银杏黄素）、CID-9817839（T2S2335：脱氢吴茱萸碱）和CID-51106（T3054：达伍里索林）在分子对接过程中的结合能分别为-8.2、-8.5、-8.3和-8.2，高于其他化合物。在这四个化合物中，ADMET筛选未发现两个筛选化合物CID-5271805和CID-9817839的毒性特征。此外，药物-蛋白质复合物的SASA（溶剂可及表面积）、Rg（回转半径）、RMSD（均方根偏差）和RMSF（均方根波动）轮廓在分子动力学模拟研究中揭示了化合物的稳定性和刚性。然而，这些研究需要通过实验方法进行验证，以开发更有效的抗癌药物。
利用表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 靶向治疗癌症特征：机制基础和治疗靶点
摘要：表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 是一种儿茶素，是一种在绿茶中含量很高的类黄酮。EGCG 因其潜在的健康益处而受到广泛研究，尤其是在癌症方面。EGCG 已被发现在许多癌细胞系和动物模型中表现出抗增殖、抗血管生成和促凋亡作用。EGCG 已被证明能够阻断与不同癌症类型中的细胞增殖和分裂相关的各种信号通路。EGCG 的抗癌活性是通过干扰各种癌症特征来介导的。本文总结并强调了 EGCG 对癌症特征的影响，并重点介绍了 EGCG 对这些癌症相关特征的影响。本综述中讨论的研究丰富了人们对 EGCG 作为抗癌治疗工具的潜力的理解，为科学家和医学专家推进有关 EGCG 作为潜在抗癌治疗的可能性的科学和临床研究提供了坚实的基础。
用于发现和验证药物靶点的人工智能方法
人工智能 (AI) 在加速和改善药物发现的各个方面具有巨大的前景，尤其是靶点发现和验证。通过整合多种生物数据模式，AI 能够准确预测药物靶点的特性，最终阐明疾病的生物学机制并指导药物发现策略。尽管 AI 在药物靶点发现方面具有无可争辩的潜力，但仍有许多挑战和障碍需要克服，包括处理数据偏差、模型的可解释性和普遍性以及预测药物靶点的验证等等。通过探索 AI 的最新进展，本综述展示了 AI 在药物靶点发现中的当前应用，并提供了 AI 在药物靶点发现和验证方面的未来前景，为生产新型和更安全的药物铺平了道路。