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CBL-B – 即将推出的免疫肿瘤学靶点
摘要 简介：E3 泛素连接酶 Cbl-b 是免疫肿瘤学中的一种新靶点，在调节 T 细胞活化和信号通路方面发挥着关键作用。通过促进关键信号蛋白的泛素化和降解，Cbl-b 调节免疫反应，维持免疫稳态并防止不必要的 T 细胞增殖。Cbl-b 作为癌症免疫治疗靶点的治疗潜力在于其对免疫抑制肿瘤微环境的贡献，目前正在努力开发小分子抑制剂。 涵盖的领域：我们回顾了 2018 年至 2024 年针对 Cbl-b 的小分子和抗体-药物偶联物。这些专利是通过公开数据库收集的，并使用手稿中描述的内部开发的化学信息学工作流程进行分析。专家意见：靶向 Cbl-b 是免疫肿瘤学的一种有前景的方法，它提供了一种新的途径来增强免疫系统对抗癌症的能力，而不仅仅是 PDL1/PD1 抑制。Cbl-b 抑制剂的开发和临床进展，正如正在进行的试验所证明的那样，标志着朝着利用这一靶点获得治疗效益迈出了重要一步。总体而言，Cbl-b 的战略抑制对改善癌症免疫治疗结果具有重大希望，预示着抗癌斗争的新时代。
抑制 EML4-ALK 细胞模型中的抗凋亡蛋白 BCL2 是治疗非小细胞肺癌的第二个拟议靶点
间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 癌蛋白通过组成性磷酸化激活与细胞增殖和存活相关的信号通路，在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发挥关键作用。虽然一线克唑替尼可以调节磷酸化，但 ALK 基因突变可能导致对 ALK 抑制剂 (ALKi)（如色瑞替尼和阿来替尼）产生耐药性。另一方面，在 NSCLC 中观察到参与细胞死亡调节的蛋白质 BCL2 过度表达，被认为是潜在的治疗靶点。在本研究中，我们建议在 EML4-ALK 细胞模型中抑制 BCL2 作为次要治疗靶点，以克服 ALK 突变引起的耐药性。通过定点诱变产生的四种 Ba/F3 EML4-ALK 细胞模型 (WT、C1156Y、L1196M 和 G1202R) 表现出不同程度的 BCL2 表达。WT 和 G1202R 模型均显示 BCL2 过度表达，而 C1156Y 和 L1196M 模型接近基线水平。我们用选择性 BCL2 抑制剂 ABT-199 处理这些细胞，发现 BCL2 表达高的模型表现出抗性，而表达较低的模型对 BCL2 抑制表现出敏感性。此外，我们使用生物信息学分析表明 ABT-199 不仅靶向 BCL2，而且还与所有 ALK 突变体的活性位点结合，这与 ABT-199 (5.5 μ M) 在体外对 ALK 激酶活性的抑制形成对比。 300nM ABT-199 单独治疗和联合治疗均显著降低了 ALK 磷酸化，这进一步证实了这种相互作用。最后，当 ABT-199 与 ALKi 结合时，我们在 WT 和 G1202R 细胞模型中观察到了广泛的协同作用，而 C1156Y 和 L1196M 模型中表现出有限的协同作用。总之，我们的研究结果表明，ABT-199 与 ALKi 联合靶向 BCL2 可显著降低 Ba/F3 EML4-ALK 细胞模型中的肿瘤细胞存活率。
以 LGR4/5/6 为靶点的 RSPO4 肽体的喜树碱类似物缀合物在结直肠癌临床前模型中的抗肿瘤活性
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2025 年 1 月 16 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.10.08.616548 doi：bioRxiv preprint
SHCBP1 是卵巢癌生长和干细胞的潜在靶点 李东东 1，王丽萍 2，*
摘要背景：卵巢癌 (OC) 是一种常见的妇科恶性肿瘤。据报道，SHC-衔接蛋白 (SHC) 结合和纺锤体相关蛋白 1 (SHCBP1) 的异常表达在各种癌症中都至关重要，而其在 OC 中的作用尚不清楚。在这里，我们研究了 SHCBP1 在 OC 中的作用。方法：使用生物信息学分析 SHCBP1 在 OC 中的表达和 OC 患者的生存概率。通过细胞计数试剂盒 8 (CCK-8) 和菌落形成来评估细胞生长。使用伤口愈合和 Transwell 测定检查细胞运动能力。通过球体形成试验评估 OC 细胞的干性。使用免疫印迹分析与无翼 (Wnt)/β-catenin 轴相关的关键因素。SHCBP1 在 OC 中的表达升高，并且 SHCBP1 与 OC 患者的生存概率相关。结果：沉默 SHCBP1 可抑制 SKOV3 和 A2780 细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，敲低 SHCBP1 会损害 OC 细胞的干性。此外，SHCBP1 敲低会抑制 OC 细胞中的 Wnt/β-catenin 轴。我们的研究结果表明，沉默 SHCBP1 通过抑制 Wnt/β-catenin 轴来抑制 OC 细胞的生长、运动和干性。结论：OC 中 SHCBP1 的丰度增强。沉默 SHCBP1 通过抑制 Wnt/β-catenin 通路来抑制 OC 细胞的增殖、迁移、侵袭和干性。这些结果表明 SHCBP1 可能是 OC 中的一个潜在靶点。
摘要 我们的研究目的是确定药物可以靶向的分子靶点和个性化医疗的患者特定模型
摘要 我们的研究旨在确定药物可以靶向的分子靶点和患者特定模型，以实现结直肠癌 (CRC) 的个性化医疗。在这里，我们从基因表达综合数据库 (GEO) 中获取了高通量 RNA 测序数据，登录号为 GSE205787，并使用下一代知识发现工具（如 BioJupies 和 Ingenuity 通路分析 (IPA) 软件）对其进行了分析。使用 BioJupies 工具，通过将 47 个 CRC 患者来源的球体 (CRC-CSC) 的原始计数与健康个体结肠和直肠上皮的正常球体的原始计数进行比较，可以识别差异表达基因 (DEG)。IPA 用于识别差异调节的典型通路、CRC 的上游调节剂、非方向性网络、疾病和生物功能，并使用分子预测分析 (MAP) 工具进行后续扰动分析。我们的研究表明，在 CRC-CSC 组中，多种 KEGG 通路（包括 AMPK、磷脂酶 D、MAPK 和 PI3-AKT 信号通路）均显著下调。此外，Wnt 信号和 FGFR 通路显著上调。此外，根据 Wikipathways，CRC-CSC 组中 EGF/EGFR 信号通路、MAPK 信号通路、G 蛋白信号通路和黏着斑-PI3-AKT 通路均下调。此外，根据 Reactome，CRC-CSC 组中代谢、囊泡介导的运输、RAF 信号和 G-alpha (12/13) 信号通路也下调。利用创新的药物组合方法和创新的药物输送技术，可以通过调节 FGFR、EGFR 和 AMPK 信号通路来增强 CRC 治疗，最终可能改善患者的预后。关键词：结直肠癌、癌症干细胞球体、AMP 活化蛋白激酶信号传导、成纤维细胞生长因子受体、表皮生长因子受体、BioJupies、Ingenuity 通路分析 如何引用：Rasool M、Alhassan KI、Karim S、Haque A、Mutwakil MNZ、Alharthi M、Chaudhary AG 和 Pushparaj PN。FGFR、EGFR 和 AMP 活化蛋白激酶通路在结直肠癌干细胞衍生球体中的作用：对结直肠癌治疗的意义。亚洲农业生物学杂志 2025(1)：2023365。DOI：https://doi.org/10.35495/ajab.2023.365 这是一篇根据知识共享署名 4.0 许可条款分发的开放获取文章。 （https://creativecommons.org/licenses/by/4.0），允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制，只要对原始作品进行适当引用。
AL-BARI, Md. Abdul Alim, ITO, Yuko, AHMED, Samrein, RADWAN, Nada, AHMED, Hend S. 和 EID, Nabil (2021)。以天然产物为靶点的自噬
天然产物是调节各种癌症自噬的重要工具。自噬是癌症治疗的关键，它影响着各种疾病的治疗和开发，包括癌症的治疗干预。根据自噬的框架，抑制或诱导自噬可以通过促进细胞死亡或细胞存活发挥治疗作用，而细胞死亡或细胞存活是癌症治疗所针对的两个主要事件。值得注意的是，天然产物在抗癌药物研发领域引起了人们的关注，因为它们生物友好且具有潜在的治疗效果。在这篇综述中，我们总结了有关可调节各种癌症自噬的天然产物的最新知识。这些发现将为开发更多天然化合物作为潜在的新型抗癌药物提供新的立足点，并将通过针对即将到来的癌症治疗的各个自噬阶段，更好地了解分子途径。
角鲨烯环氧酶作为非...的新型治疗靶点
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是导致肝脏疾病的主要原因，也是全球沉重的医疗负担。NAFLD 包括一系列肝脏病变，从脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。1 后者是一种与肝细胞损伤和炎症相关的侵袭性 NAFLD；它可以发展为纤维化、肝硬化，并最终发展为肝细胞癌。2 虽然脂肪变性可以通过改变生活方式来逆转，但 NASH 通常会造成不可逆的损害，例如肝硬化。肝脏代谢失调会导致脂肪变性并进展为 NASH。因此，肝脏代谢途径已被针对以抑制 NAFLD 进展或促进 NASH 消退。胆固醇是一种主要的脂毒性分子，在 NASH 发病机制中起着核心作用。 3 角鲨烯环氧酶 (SQLE) 是内源性胆固醇生物合成途径中的限速酶，也是 NAFLD 和肝细胞癌的病因。4 因此，我们假设 SQLE 在 NAFLD 和 NASH 的发展中发挥重要作用。在本研究中，我们证明 SQLE 在 NAFLD 患者中上调。小鼠肝脏特异性 Sqle 过表达导致自发性脂肪变性，并加剧小鼠高脂肪、高胆固醇 (HFHC) 饮食诱发的 NASH。相反，Sqle 敲除 (ko) 小鼠的 NAFLD 和 NASH 较轻。通过特比萘芬对 SQLE 进行药理学抑制可改善多种小鼠模型中的 NASH。此外，血清 SQLE 可作为诊断 NAFLD 和 NASH 的新型生物标志物。
HCDT 2.0：一个高度可信的药物靶点数据库...
在药物治疗过程中，药物通过靶向基因、RNA 和通路影响细胞的作用和反应，药物-靶标相互作用对于阐明药物作用机制和促进药物研发至关重要。目前，存在许多药物-靶标相关数据库，但它们在结构和功能上相互独立，缺乏一致性。在 HCDT 1.0 中，我们收集了高度可信的药物与靶基因相互作用。在此基础上，我们开发了 HCDT 2.0，这是一个更新版本，它整合了药物-基因数据，并扩展到包括涉及药物-RNA 和药物-通路的相互作用。它涉及 20 个药物相关数据库，使用一致的标识符对药物、RNA、基因和通路名称进行标准化，以确保数据的一致性。在 HCDT 2.0 中，共识别出 1,304,370 个高可信度药物-靶标相互作用，其中包括 678,564 种药物与 7,297 个基因之间的 1,244,791 个相互作用、316 种药物与 6,430 个 RNA 之间的 11,770 个相互作用以及 6,290 种药物与 3,143 个通路之间的 47,809 个药物-通路相互作用。它将在预测药物疗效和不良反应、开发新型治疗策略和促进药物再利用方面发挥重要作用。
研究乙二醛酶 1 作为可卡因和羟可酮使用障碍治疗靶点的作用
摘要 甲基乙二醛 (MG) 是糖酵解的内源性非酶副产物，可作为 GABA A 受体的部分激动剂。MG 由酶乙二醛酶-1 (GLO1) 代谢。抑制 GLO1 会增加甲基乙二醛水平，并且已被证明可以调节各种行为，包括减少寻找可卡因配对线索和乙醇消耗。这些研究的目的是确定 GLO1 抑制是否可以改变可卡因或羟可酮诱导的运动激活和/或对可卡因或羟可酮的条件性位置偏好 (CPP)。我们使用了 GLO1 的药理学和遗传学操作来解决这个问题。施用 GLO1 抑制剂 s-溴苄基谷胱甘肽环戊基二酯 (pBBG) 不会改变对可卡因或羟可酮的运动反应。此外，pBBG 对可卡因或羟考酮的位置偏好没有显著影响。Glo1 的基因敲除在概念上类似于药理抑制，对可卡因的位置偏好没有任何显著影响，Glo1 过表达也不会影响对可卡因的运动反应。总之，我们的结果表明，GLO1 的药理或基因操作都不会影响对可卡因或羟考酮的运动反应或 CPP。关键词：乙二醛酶、甲基乙二醛、条件性位置偏好、旷场、可卡因、羟考酮
孟德尔随机化显示纤溶酶原是心肌梗死和心房颤动的共同治疗靶点
简介心肌梗死 (MI) 是由于心肌部分血流不足引起的，从而导致胸痛、气短和心律失常等症状。1 值得注意的是，压力、高胆固醇、肥胖、糖尿病、吸烟和更年期都会增加 MI 的风险。2 研究表明，阿司匹林和他汀类药物等药物可以降低 MI 的风险。3,4 心房颤动 (AF) 是指心律不齐且通常很快，它会增加心脏形成血栓的风险。AF 会增加 MI 和中风的风险。5,6 在 AF 患者中，MI 的发病率比非 AF 患者高出约 50%，并且 6-21% 的急性 MI 患者同时存在 AF。7-9 此外，有高血压病史的患者患 AF 的风险较高。10 观察性研究表明 MI 和 AF 之间存在关联，并提出了几种机制。例如，MI 可以