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eIF4A1 是人类肝细胞癌的预后标志物和可操作靶点
摘要：肝细胞癌 (HCC) 是一种原发性肝脏肿瘤，死亡率高，全球发病率不断上升。虽然肿瘤切除或肝移植在疾病早期有效，但晚期 HCC 的治疗选择仍然有限，且益处是暂时的。因此，迫切需要新的治疗靶点和更有效的治疗方法来对抗这种致命的癌症。在这里，我们研究了真核起始因子 4A1 (eIF4A1) 在这种肿瘤类型中的致病和治疗作用。我们观察到与非肿瘤周围肝组织相比，HCC 病变中 eIF4A1 持续上调。此外，eIF4A1 水平与 HCC 患者的预后呈负相关。在 HCC 系中，暴露于各种 eIF4A 抑制剂会引发增殖显著下降和细胞凋亡增强，同时抑制几种致癌途径。值得注意的是，eIF4A1 抑制剂在纳摩尔浓度下即可达到抗生长效果，同时使用泛 mTOR 抑制剂 Rapalink-1 可进一步增强抗生长效果。总之，我们的研究结果强调了 eIF4A1 在 HCC 中的致病相关性，并建议进一步评估基于 eIF4A 和 mTOR 抑制剂的药物组合在治疗这种侵袭性肿瘤方面的潜在用途。
发现 NOTCH1 是治疗 MLL 重排白血病的有希望的靶点
摘要：MLL 重排 (MLL r) 是导致预后不良的急性白血病的原因。因此，迫切需要新的治疗方法。NOTCH1 通路在包括急性白血病在内的许多癌症的发病机制中起着关键作用。使用 CRISPR/Cas9 MLL-AF4/-AF9 易位模型，新开发的毒性副作用较小的 NOTCH1 抑制剂 CAD204520 使我们能够揭示 NOTCH1 作为 MLL r 白血病的致病驱动因素和潜在治疗靶点的影响。我们的 MLL r 模型和 MLL r 细胞系的 RNA 测序 (RNA-seq) 和 RT-qPCR 显示 NOTCH1 通路过表达和激活。令人惊讶的是，我们证实了白血病患者中这种表达水平升高。我们还证明 CAD204520 治疗 MLL r 细胞可显着降低 NOTCH1 及其靶基因以及 NOTCH1 受体表达。类似阿糖胞苷治疗未观察到这种现象，表明小分子具有特异性。因此，使用 CAD204520 治疗导致剂量依赖性增殖和活力降低、细胞凋亡增加，并通过下调 MLL 和 NOTCH1 靶基因诱导细胞周期停滞。总之，我们的研究结果揭示了 NOTCH1 通路在 MLL 或白血病中的致癌相关性。抑制该通路可产生特定的抗白血病作用，并为进一步在临床环境中进行评估铺平了道路。
用于优先考虑 AML 治疗靶点的体内 CRISPR 筛选平台
* 通讯作者：Kimberly Stegmaier 博士（Kimberly_stegmaier@dfci.harvard.edu），丹娜法伯癌症研究所，450 Brookline Avenue，波士顿，MA 02215，电话 617-632-4438。^ 这些作者对这项工作做出了同等贡献。# 当前地址：默克研究实验室，33 Avenue Louis Pasteur，波士顿，MA 02115 作者贡献 SL 和 CL 构思了这项研究，设计和进行了实验，分析了数据，解释了结果并撰写了手稿。NKS 和 BKAS 设计并进行了实验，分析了数据并解释了结果。AR 和 AC 进行了体内研究，分析了数据并解释了结果。NVD、GK 和 STY 设计了 CRISPR 库。NVD 协助进行 DepMap 数据分析。STY 协助进行条形码实验并解释结果。 MK、CW、SM 和 BA 提供技术协助、分析数据并解释结果。TNM 和 JR 协助进行 BH3 分析实验、分析数据并解释结果。JDM 和 AL 提供资源支持和智力投入。FP 协助进行筛选数据分析。LL 和 MW 提供 PDX 资源并协助开发 PDX-Cas9 模型。JT 和 KS 构思了这项研究、设计了实验、解释了结果、监督并资助了这项研究。所有作者都阅读、编辑并批准了最终稿件。
2025; 16(5): 1575-1590. doi: 10.7150/jca.103243 评论 组蛋白甲基化作为口腔鳞状细胞癌新靶点的分子见解：
口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 是影响口腔的最常见恶性上皮肿瘤类型。长期以来，它一直是许多国家关注的重大健康问题，因为它通常通过手术、放疗和/或化疗进行治疗。耐药性是患者群体和科学研究中的主要问题，它促进了 OSCC 肿瘤细胞的侵袭和迁移。因此，确定高度特异性的治疗靶点可能是更成功治疗 OSCC 的潜在方法。由于口腔癌的临床病理参数高度多样化，因此了解其遗传原因仍然具有挑战性。重要的是要记住，影响染色质可及性的信号通道和复合物控制基因表达，进而影响细胞发育和分化。组蛋白经历翻译后改变以提供这个平台。了解通过组蛋白甲基化及其修饰进行的基因调控过程可以增强 OSCC 的早期检测、预后预测和治疗。为了正确用作治疗靶点，OSCC 中的组蛋白甲基化需要进一步研究。本综述详细介绍了与 OSCC 的发展和病因相关的组蛋白甲基化失调和修饰酶。此外，还研究了赖氨酸甲基化在细胞迁移、化学抗性和 OSCC 侵袭中的作用。
药物-靶点-ADR 网络以及不良事件中结构变异的可能影响
药物不良反应 (ADR) 的发生是患者健康和医疗保健行业关注的重要问题，因为每年造成数十亿美元的损失。ADR 占所有住院患者的 5% 到 7%，是医院死亡的第五大原因。[1-3] ADR 是指对正常剂量的药物治疗产生的有害和非预期反应。多种因素可能会影响其发生，包括多重用药、年龄、处方药类型和基因组变异。[4] 例如，据报道，联合用药引起的药物相互作用 (DDI) 占所有 ADR 的 30%。[5] 此外，遗传因素和结构变异也可能使人易患某些 ADR。据报道，药物基因组学占药物疗效和安全性变异的约 80%。[6] 因此，确定这些 ADR 的潜在机制对于限制其严重程度和死亡率以及提高药物安全性是必要的。由于大量药物与多个靶标相互作用，扰动蛋白质相互作用网络系统范围的方法可能更适合捕捉药物对人体的影响。[7–8] 人们提出了各种将 ADR 与药物作用联系起来的方法。一种常见的方法是将药物化合物的化学结构与一组特定的 ADR 关联起来。[9–11] 然而，化学上不相关的结构可能会有相同的 ADR，靶向相似的脱靶或途径。为了克服这一限制，人们研究了基于靶标分析相似性和副作用相似性的方法。[12–13] Campillos 等人 [14]
BIRC5 作为肺腺癌的潜在生物标志物和治疗靶点：综合生物信息学分析
肺腺癌 (LUAD) 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中最常见的类型，是全球胸部癌症中发病率和死亡率最高的。BIRC5 是一种与肿瘤细胞增殖、分化、迁移和侵袭相关的蛋白质，作为潜在的 LUAD 生物标志物的研究尚不足。在本研究中，我们利用生物信息学技术分析来自 Cancer Genome Atlas (TCGA) 和 Gene Expression Omnibus (GEO) 数据库的 LUAD 相关数据，以识别与 LUAD 发病、进展和预后相关的生物标志物并评估其临床意义。免疫细胞浸润和单细胞 RNA 测序分析评估了核心基因在不同免疫环境中的表达。药物敏感性分析评估了这些生物标志物对治疗反应的影响，为早期诊断和个性化 LUAD 治疗提供依据。对来自 TCGA 和 GEO 的基因表达和临床数据进行加权相关网络分析 (WGCNA)、差异分析以及单变量和多变量 Cox 回归，以确定预后核心基因。高 BIRC5 表达成为 LUAD 中总体生存率 (OS) 较差的独立风险因素，表现出强大的诊断性能。富集分析表明 BIRC5 参与细胞周期和 P53 信号通路。单细胞 RNA 测序和免疫浸润分析表明，BIRC5 在免疫微环境中起着关键作用。药物敏感性分析表明，高 BIRC5 表达与对几种抗癌药物的敏感性增加相关。这些发现证实 BIRC5 是 LUAD 诊断和预后的有希望的生物标志物。它在免疫调节和药物敏感性中的作用凸显了其指导个性化治疗策略的潜力。
囊性纤维化肺病的新型抗炎方法：分子靶点的识别和创新疗法的设计
囊性纤维化 (CF) 是白种人中最常见的遗传性疾病，估计全世界有超过 70,000 人患有此病。严重且持续的支气管炎症和慢性细菌感染以及气道粘液阻塞是 CF 肺病的标志，并参与其进展。因此，抗炎疗法对于 CF 肺病尤其有意义。此外，对 CF 气道感染和炎症所涉及的分子机制的深入了解已导致开发出新的治疗方法，这些方法目前正在临床试验中进行评估。这些专门针对 CF 炎症的新策略旨在治疗不同的失调方面，例如氧化应激、细胞因子分泌和失调通路的靶向作用。在这篇综述中，我们总结了目前对导致 CF 肺部异常炎症的细胞和分子机制的理解，以及通过探索新的分子靶点和新的药物方法为 CF 患者提出的新的抗炎策略。
肿瘤微环境作为黑色素瘤治疗的治疗靶点
1 生物材料与生物工程，斯特拉斯堡大学国立卫生与医学研究院，研究混合单位 1121，67000 斯特拉斯堡，法国；dentenajikharouf@gmail.com（NK）；youssef.haikel@unistra.fr（YH） 2 斯特拉斯堡大学牙科学院牙髓病学和牙本质保护学系，67000 斯特拉斯堡，法国 3 路易斯安那州立大学健康科学中心药理学和实验治疗学系，新奥尔良，路易斯安那州 70112，美国；tflan1@lsuhsc.edu 4 杜塞尔多夫海因里希海涅大学科学学院化学系，40225 杜塞尔多夫，德国；sofie00@gmx.de（S.-YH）； slh03122001@gmail.com (S.-LH) 5 杜兰大学医学院泌尿外科系，新奥尔良，路易斯安那州 70112，美国 6 叙利亚大马士革 0100 兽药工业 Beta 工厂生产部；marla.khabaz2@gmail.com 7 亚琛大学医院皮肤病诊所，52074 亚琛，德国；mmegahed@ukaachen.de 8 斯特拉斯堡大学医院民事医院口腔外科，67000 斯特拉斯堡，法国 9 杜塞尔多夫海因里希海涅大学医学院移植诊断与细胞治疗研究所表观遗传学核心实验室，40225 杜塞尔多夫，德国； simeon.santourlidis@med.uni-duesseldorf.de 10 外科-肿瘤学研究实验室，杜兰大学医学院外科系，路易斯安那州新奥尔良 70112，美国 * 通讯地址：dr.hassan@gmx.de
溴结构域因子 5 作为抗利什曼原虫药物研发的靶点
摘要：利什曼病是由利什曼属的动基体寄生虫引起的一组被忽视的热带疾病。目前的化疗非常有限，对新型抗利什曼病药物的需求在国际上具有迫切的重要性。溴结构域是表观遗传读取结构域，已显示出对癌症治疗的良好治疗潜力，并且也可能成为治疗寄生虫病的有吸引力的靶点。在这里，我们研究了杜氏利什曼原虫溴结构域因子 5 (Ld BDF5) 作为抗利什曼病药物研发的靶点。Ld BDF5 在 N 端串联重复序列中包含一对溴结构域 (BD5.1 和 BD5.2)。我们纯化了杜氏利什曼原虫 BDF5 的重组溴结构域，并通过 X 射线晶体学确定了 BD5.2 的结构。使用组蛋白肽微阵列和荧光偏振分析，我们确定了 Ld BDF5 溴结构域与源自组蛋白 H2B 和 H4 的乙酰化肽的结合相互作用。在包括热位移分析、荧光偏振和 NMR 在内的正交生物物理分析中，我们表明 BDF5 溴结构域与人类溴结构域抑制剂 SGC − CBP30、溴孢菌素和 I-BRD9 结合；此外，SGC − CBP30 在细胞活力分析中表现出对利什曼原虫前鞭毛体的活性。这些发现证明了 BDF5 作为利什曼原虫的潜在药物靶点的潜力，并为未来开发针对这种表观遗传读取蛋白的优化抗利什曼原虫化合物奠定了基础。关键词：利什曼原虫、溴结构域、表观遗传学、药物发现、结构生物学
微管相关蛋白 ATIP3，乳腺癌个性化医疗的新兴靶点
摘要：乳腺癌是全球女性恶性肿瘤死亡的主要原因。乳腺肿瘤的临床数据和分子特征对于指导临床医生的治疗决策至关重要。在旨在为每位患者提供个性化治疗的精准医疗新时代，迫切需要确定新的靶向治疗的强大伴随生物标志物。本综述重点介绍 ATIP3，它是一种由候选肿瘤抑制基因 MTUS1 编码的强效抗癌蛋白，其表达水平在乳腺癌中明显下调。ATIP3 是一种微管相关蛋白，被确定为患者生存的预后生物标志物和乳腺肿瘤对紫杉烷类化疗反应的预测生物标志物。我们在此介绍最近的研究，指出 ATIP3 是一种新兴的抗癌蛋白和潜在的伴随生物标志物，可与未来针对 ATIP3 缺乏的乳腺癌的个性化治疗相结合。