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Rac1，肿瘤治疗的潜在靶点
RAS相关C3肉毒毒素底物1（Rac.1）是Rho GTPases的重要成员之一。众所周知，Rac1是一种细胞骨架调控蛋白，可以调节细胞的粘附、形态和运动。Rac1在不同类型的肿瘤中均呈高表达，与预后不良有关。研究表明，Rac1不仅参与肿瘤细胞周期、凋亡、增殖、侵袭、迁移和血管生成，还参与肿瘤干细胞的调控，从而促进肿瘤的发生。Rac1在抗肿瘤治疗中也起着关键作用，参与肿瘤微环境介导的免疫逃逸。此外，Rac1抑制剂在癌症防治中的良好前景令人振奋。因此，Rac1被认为是癌症防治的潜在靶点。Rac1的必要性和重要性显而易见，但仍需进一步研究。
多靶点、核苷修饰的 mRNA 流感...
流感病毒是全球范围内引起公共卫生关注的呼吸道病原体，每年导致多达 650,000 人死亡。季节性流感病毒疫苗可用于预防疾病，但效果有限。开发一种具有引发持久、广泛交叉反应免疫反应潜力的通用流感病毒疫苗对于降低流感病毒的流行率至关重要。在本研究中，我们利用脂质纳米颗粒包裹的核苷修饰的 mRNA 疫苗皮内递送保守的流感病毒抗原组合（血凝素柄、神经氨酸酶、基质-2 离子通道和核蛋白），并在小鼠模型中诱导具有广泛性和效力的强烈免疫反应。核苷修饰的 mRNA 脂质纳米颗粒疫苗在单次免疫后即可产生免疫力，可抵御 500 倍半数致死剂量的大流行性 H1N1 病毒的攻击，而联合疫苗在 50 ng/抗原剂量下可预防发病。单剂量联合疫苗的广泛保护潜力已通过一组 1 组甲型流感病毒的攻击得到证实。这些发现支持将表达多种保守抗原的核苷修饰的 mRNA 脂质纳米颗粒疫苗作为通用流感病毒疫苗候选物。
释放 PSMA 作为癌症靶点的潜力
早在古埃及和希腊文明时期，癌症患者就接受过彻底的外科手术治疗。令人惊讶的是，直到 19 世纪末，X 射线的发现及其在肿瘤治疗中的应用才为肿瘤医学提供了第一种现代治疗方法。在随后的 40-50 年里，主流治疗方案仍然以这些和其他彻底的干预措施为中心，旨在彻底根除转移前的疾病。然而，经常无法切除所有的肿瘤块、手术或放射干预本身带来的毁灭性身体创伤、肿瘤的转移性扩散或这些因素的任何组合，往往导致患者发病率高和/或死亡率高。自从彻底的外科手术和放射干预出现以来，癌症治疗取得了巨大进步。化疗在第二次世界大战期间和之后逐渐成熟，至今仍是许多治疗环境中的标准治疗方法。然而，用化疗治疗癌症患者通常需要在达到最大耐受剂量之前注射足够的药物杀死肿瘤，或者达到杀死患者的剂量之间找到微妙的平衡。癌症治疗进化的第三个阶段是生物制剂的出现。可以说，生物制剂已经改变了癌症治疗的格局。最近，生物制剂让我们能够利用我们对免疫系统在防止肿瘤生长和塑造肿瘤免疫原性方面所发挥的复杂双重作用的日益了解，通过促进选择能够避免宿主免疫反应的肿瘤细胞来保护肿瘤生长。在本文中，我们回顾了生物制剂的格局，并解释了为什么我们的公司 Crescendo Biologics 对前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 作为癌症靶点感兴趣。旨在操纵免疫系统重新激活抗肿瘤免疫反应并克服导致肿瘤逃逸的途径的生物免疫疗法已经为一些晚期疾病患者带来了变革。早期的癌症免疫疗法包括使用 IL-2 等细胞因子来调节免疫细胞功能，但高剂量的 IL-2 会导致毛细血管渗漏和脓毒症样综合征，从而导致多器官衰竭 1 。较新的针对免疫检查点抑制剂（如 CTLA-4、PD-1 或 PD-L1）的抗体通过解除抗肿瘤免疫反应的制动而起作用，而已经开发出的 utomilumab 或 urelumab 等抗体能够激动 T 细胞共刺激受体 CD137 (4-1BB)，从而驱动强大的 T 细胞活化。每种方法都能够提供极其有效的免疫介导的癌细胞死亡（以及一些潜在的“治愈”结果）。然而，每种方法也与其自身的各种治疗限制性、器官特异性炎症副作用有关。
白细胞介素-4 作为 IgG4 的新兴治疗靶点
我们饶有兴趣地阅读了Simpson等人报道的手稿。1他们首次证明了针对白细胞介素4（IL-4）受体α的单克隆抗体dupilumab在治疗合并腹膜后纤维化的免疫球蛋白G4相关疾病（IgG4-RD）中的显著疗效。考虑到IgG4-RD患者在糖皮质激素减量过程中经常复发，且停药困难，2他们的患者在开始使用dupilumab后2个月内就能停用泼尼松，甚至12个月内保持稳定而无复发，这具有很大的价值。1他们还发现dupilumab在整个治疗过程中没有出现明显的不良反应。我们之前已经揭示了IL-4在IgG4-RD的发病机理中起着重要作用。 3–5 尤其是产生 IL-4 的滤泡辅助 T 细胞有助于该疾病中的 IgG4 类别转换和浆母细胞分化。3–5 Simpson 等人报告的病例将基础研究结果与转化应用联系起来，并揭示了度匹鲁单抗作为 IgG4-RD 患者糖皮质激素减量和复发抑制剂的可能性。我们很高兴看到他们的出色报告，并想提出几个问题以澄清。第一个是关于 IgG4-RD 的诊断。抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性血管炎可能与 IgG4-RD 相似，因为 ANCA 相关性血管炎患者通常表现出血清 IgG4 水平升高和 IgG4 阳性 B 细胞浸润以及发炎组织纤维化，而中性粒细胞炎症、肉芽肿性改变、坏死性病变和多核巨细胞不是 IgG4-RD 的常见发现。6 因此，血清 IgG4 水平和病理性 IgG4 阳性 B 细胞浸润的发现可能不足以区分这两种疾病。此外，虽然腹膜后纤维化是 IgG4-RD 患者的主要器官受累之一，但也有报道称出现 ANCA 阳性腹膜后纤维化。 6 ANCA 阳性腹膜后纤维化的临床特征与 IgG4-RD 非常相似，均以老年和男性为主。总之，在最终诊断为 IgG4-RD 之前，需要仔细排除 ANCA 相关性血管炎。在此背景下，我们想询问患者是否有任何 ANCA 相关性血管炎而非 IgG4-RD 的迹象，例如发烧、血液中性粒细胞计数和血清 C 反应蛋白水平升高、ANCA 阳性以及前列腺组织中的中性粒细胞浸润、肉芽肿形成、坏死性血管炎和多核巨细胞。值得注意的是，报告了类似的肉芽肿性多血管炎并发鼻炎、腹膜后纤维化和病理证实的肉芽肿性前列腺炎以及 PR3-ANCA 阳性的病例。7 此外，前列腺炎是肉芽肿性多血管炎最常见的肾外泌尿生殖系统表现。8
B7-H4：腺样囊性癌的潜在治疗靶点
腺样囊性癌 (ACC) 是一种罕见的分泌腺恶性肿瘤，具有双重生物学和临床行为。虽然大多数患者最初表现为局部晚期疾病，但 50-60% 的病例会出现远处转移，而这种疾病的治疗选择有限 [1]。我们的团队之前曾根据蛋白质组学和临床数据报告过两种主要的 ACC 分子亚型 [2]。ACC-I 是最具侵袭性的 ACC 类型，其特征是实体组织学、NOTCH1 突变富集、早期发生转移（包括转移到内脏器官）和预后不良（中位总生存期 (mOS) = 3.4 年）。而 ACC-II 更为普遍（占病例的 66%），其特征是非实体组织学（筛状和/或管状）、p63 和受体酪氨酸激酶上调、主要发生肺转移和总体缓慢病程（mOS = 23 年）。这些差异强调了 ACC 的内在异质性以及个性化治疗的必要性，以改善该疾病患者的临床结果。
表达可能预测FGFR靶点
a 西班牙马德里 12 de Octubre 医院和国家肿瘤研究中心 (CNIO) 的 H12O-CNIO 肺癌临床研究中心 b 美国纽约州纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的分子药理学项目 c 西班牙马德里 CIBERONC d 西班牙潘普洛纳应用医学研究中心 (CIMA) 的生物信息学部 e 西班牙马德里 PROTEORED f 西班牙马德里 Universitario Doce de Octubre 医院肿瘤医学科。西班牙马德里 g 塞维利亚生物医学研究所 (IBIS) (HUVR、CSIC、塞维利亚大学)，西班牙塞维利亚 h 治疗靶点实验室，西班牙马德里圣奇纳罗大学医院 i 实体肿瘤项目，应用医学研究中心 (CIMA)，西班牙潘普洛纳 j 纳瓦拉大学病理学、解剖学和生理学系，西班牙潘普洛纳 k IdiSNA，纳瓦拉健康研究所，西班牙潘普洛纳 l 康普顿斯大学医学院，西班牙马德里
c-kit受体作为癌症的治疗靶点
摘要：C-KIT是III型受体酪氨酸激酶（RTK），在各种生物学功能中具有重要作用，包括配子生成，黑素生成，造血，细胞存活和凋亡。c-kit畸变（过表达或功能丧失突变）与许多癌症的发病和发育有关，包括胃肠道肿瘤，肥胖细胞增多症，乳腺癌，急性骨髓性白血病，乳腺癌，乳腺癌，甲状腺，甲状腺癌和结肠癌，使C-KIT成为有吸引力的分子对象，使其成为有吸引力的分子靶向物。因此，已经为研究酪氨酸激酶抑制剂用于治疗C-KIT突变肿瘤的实用性已付出了很多努力。对文献的综述说明了C-KIT突变在许多癌症中的作用，旨在为TKI作为C-KIT畸变的癌症患者的治疗选择提供见解。总而言之，C-KIT与不同类型的癌症有关，它可能是一个成功的分子靶标。但是，在开始适当的个性化疗法之前，需要正确检测基础突变类型。关键字：C-KIT，SCF，癌症，RTK，TKIS，Therapy
MNK 蛋白作为白血病治疗靶点
摘要：在白血病中，对治疗的耐药性是生存的主要问题。MAPK 相互作用激酶 (MNK) 已被确定为致癌相关信号的重要激活剂，并且可能是耐药性的介质。最近在白血病模型（尤其是急性髓系白血病 (AML)）中的研究集中于将 MNK 与其他抑制剂一起靶向或用 MNK 抑制剂治疗化疗耐药细胞。这些组合形式的 MNK 抑制剂的疗效的临床前证明表明在临床试验中具有良好的应用潜力。正在积极优化 MNK 抑制剂并在白血病模型中进行测试，这可能对未来具有重要意义。这些研究进一步加深了对 MNK 在癌症中的作用机制的理解，可以转化为临床研究。关键词：MNK、耐药性、MAPK、eIF4E、AML
2 型糖尿病的新药物靶点
目前用于治疗 2 型糖尿病的药物存在重大缺陷。尽管开发了新型药物和靶点，但全球糖尿病问题并未缓解。常规试验中寻找新线索的工作继续受到持续未满足的患者需求的重大影响。该领域用于识别新药的方法随着市场趋势而发展，导致最近化合物数量有所增加。但令人担忧的趋势和全新的困难仍然存在。最近，一种称为 N-亚硝基二甲胺的致癌杂质被发现存在于二甲双胍中，二甲双胍是使用最广泛的糖尿病一线药物 (NDMA)。因此，纯度和毒性是发现和开发新药的重大障碍。针对 SGLT-2 的较新药理学类别也显示出进步和挑战。胰高血糖素样肽-1 受体激动剂和二肽基肽酶-4 抑制剂在过去具有相同的效果。此外，为了获得治疗成功，研究人员必须了解新分子的机械特征的意义以及已知和新发现的蛋白质靶点的原子水平暴露，这两者都有助于以更高的选择性和特异性识别新的先导分子。