机构名称：
¥ 2.0
摘要：MLL 重排 (MLL r) 是导致预后不良的急性白血病的原因。因此，迫切需要新的治疗方法。NOTCH1 通路在包括急性白血病在内的许多癌症的发病机制中起着关键作用。使用 CRISPR/Cas9 MLL-AF4/-AF9 易位模型，新开发的毒性副作用较小的 NOTCH1 抑制剂 CAD204520 使我们能够揭示 NOTCH1 作为 MLL r 白血病的致病驱动因素和潜在治疗靶点的影响。我们的 MLL r 模型和 MLL r 细胞系的 RNA 测序 (RNA-seq) 和 RT-qPCR 显示 NOTCH1 通路过表达和激活。令人惊讶的是，我们证实了白血病患者中这种表达水平升高。我们还证明 CAD204520 治疗 MLL r 细胞可显着降低 NOTCH1 及其靶基因以及 NOTCH1 受体表达。类似阿糖胞苷治疗未观察到这种现象，表明小分子具有特异性。因此，使用 CAD204520 治疗导致剂量依赖性增殖和活力降低、细胞凋亡增加，并通过下调 MLL 和 NOTCH1 靶基因诱导细胞周期停滞。总之，我们的研究结果揭示了 NOTCH1 通路在 MLL 或白血病中的致癌相关性。抑制该通路可产生特定的抗白血病作用，并为进一步在临床环境中进行评估铺平了道路。
发现 NOTCH1 是治疗 MLL 重排白血病的有希望的靶点
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