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发现 NOTCH1 是治疗 MLL 重排白血病的有希望的靶点
摘要：MLL 重排 (MLL r) 是导致预后不良的急性白血病的原因。因此，迫切需要新的治疗方法。NOTCH1 通路在包括急性白血病在内的许多癌症的发病机制中起着关键作用。使用 CRISPR/Cas9 MLL-AF4/-AF9 易位模型，新开发的毒性副作用较小的 NOTCH1 抑制剂 CAD204520 使我们能够揭示 NOTCH1 作为 MLL r 白血病的致病驱动因素和潜在治疗靶点的影响。我们的 MLL r 模型和 MLL r 细胞系的 RNA 测序 (RNA-seq) 和 RT-qPCR 显示 NOTCH1 通路过表达和激活。令人惊讶的是，我们证实了白血病患者中这种表达水平升高。我们还证明 CAD204520 治疗 MLL r 细胞可显着降低 NOTCH1 及其靶基因以及 NOTCH1 受体表达。类似阿糖胞苷治疗未观察到这种现象，表明小分子具有特异性。因此，使用 CAD204520 治疗导致剂量依赖性增殖和活力降低、细胞凋亡增加，并通过下调 MLL 和 NOTCH1 靶基因诱导细胞周期停滞。总之，我们的研究结果揭示了 NOTCH1 通路在 MLL 或白血病中的致癌相关性。抑制该通路可产生特定的抗白血病作用，并为进一步在临床环境中进行评估铺平了道路。
习惯性每日摄入油炸食品会通过 NOTCH1 触发的细胞凋亡增加心力衰竭的跨代遗传风险
油炸食品在西方饮食模式中非常普遍。西方饮食与患心血管疾病的高风险存在不利联系。心力衰竭 (HF) 是一种心血管疾病亚型，是一种发病率和死亡率都很高的全球流行病。然而，长期食用油炸食品与 HF 发病之间的因果关系仍不清楚。我们的基于人群的研究表明，经常食用油炸食品与 HF 风险增加 15% 密切相关。因果关系可能归因于油炸食品中的丙烯酰胺饮食暴露。进一步的横断面研究表明，丙烯酰胺暴露与 HF 风险增加有关。此外，我们发现并证明长期接触丙烯酰胺可能会诱发斑马鱼和小鼠的 HF。从机制上讲，我们揭示了丙烯酰胺由于线粒体功能障碍和代谢重塑而引起心脏能量代谢紊乱。此外，丙烯酰胺暴露通过抑制NOTCH1-磷脂酰肌醇3-激酶/AKT信号传导诱导心肌细胞凋亡。此外，丙烯酰胺暴露可能影响生命早期的心脏发育，并且丙烯酰胺暴露的不利影响通过DNA甲基转移酶1（DNMT1）引起的表观遗传变化对下一代构成威胁。在本研究中，我们从基于人群的观察到实验验证，揭示了油炸食品和丙烯酰胺作为一种典型的食品加工污染物对HF的不利影响和潜在机制。总之，这些结果在流行病学和机制上为揭示丙烯酰胺引发HF的机制提供了强有力的证据，并强调了减少油炸食品消费对降低HF风险的重要性。
解析T细胞急性淋巴细胞白血病异种移植中对NOTCH1靶向治疗产生耐药性的分子机制
尽管在治疗 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 方面取得了重大进展，但死亡率仍然相对较高，主要是由于对化疗的原发性或获得性耐药性。进一步改善生存率需要更好地了解 T-ALL 生物学并开发新的治疗策略。Notch 通路参与了这种疾病的发病机制，目前正在开发各种治疗策略，包括通过抑制抗体选择性靶向 NOTCH 受体。我们之前证明 NOTCH1 特异性中和抗体 OMP52M51 延长了携带 NOTCH1/FBW7 突变的 TALL 患者异种移植的生存期。然而，最终产生了对 OMP52M51 的获得性耐药性，我们使用患者异种移植模型来研究这种现象。对 NOTCH1 阻断有耐药性的 T-ALL 细胞的多层次分子表征和连续移植实验发现了异质性类型的耐药性，而其他 Notch 抑制剂以前从未报道过。在一个模型中，治疗 156 天后出现耐药性，这种耐药性保持稳定，并且伴随 Notch 抑制作用丧失、突变负荷减少和获得性 NOTCH1 突变，这些突变可能影响异二聚化域的稳定性。相反，在另一个模型中，尽管 Notch 信号持续下调，但仅在治疗 43 天后就出现了耐药性，并且伴随脂质代谢的调节和 NOTCH1 表面表达的降低。我们的研究结果揭示了肿瘤逃避 NOTCH1 阻断的异质机制，并支持临床实施针对 Notch 成瘾肿瘤的抗体靶向治疗。