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酒精滥用药物二硫糖通过MLL降解靶向小儿神经胶质瘤
小儿神经胶质瘤包括衍生自神经胶质细胞的广泛脑肿瘤。高级神经胶质瘤通常对治疗有抵抗力，并且与差的结果相关，但低级神经胶质瘤的儿童面临更好的预后。但是，低度胶质瘤的治疗通常与严重的长期不良反应有关。这表明需要改善治疗方法。在这里，我们强调了重新利用二纤维治疗小儿胶质瘤的潜力。二纤维是一种用于支持慢性酒精中毒治疗的药物，在临床前研究中被发现有效地抵抗各种癌症类型。我们的结果表明，拆卸有效地杀死小儿神经胶质瘤细胞系以及患者来源的神经胶质瘤干细胞。我们提出了一种新型的作用机理，通过提供二十套二纤维诱导癌蛋白MLL降解的证据来解释二硫纤维的抗疾病活性。我们的结果进一步表明，在组蛋白修饰和基因表达水平上，拆卸治疗和MLL下调诱导相似的反应，进一步增强，MLL是该药物的关键目标，并解释了其抗疾病特性。
MLL 融合驱动的高危急性白血病的直接靶向治疗
11q23 染色体易位可见于急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和急性髓细胞白血病 (AML)。这些染色体易位是高达 80% 的婴儿 ALL 和约 15%–20% 的儿童 AML 白血病的基础。1–3 它是治疗无关恶性肿瘤后因治疗诱发 AML 而患上白血病的常见潜在病因。4 11q23 易位也偶尔见于患有 ALL 和 AML 的成人患者。所有这些白血病患者的预后都很差。例如，即使采用最新的尖端疗法，患有 11q23 易位的婴儿 ALL 患者的 5 年生存率也仅为 15%–50%。 5 这明显低于无 11q23 易位的婴儿 ALL 患者，后者的无事件生存率为 70%–90%。世界卫生组织 (WHO) 强调了 11q23 易位白血病所面临的未解决的临床问题，将 11q23 易位白血病归为一类，估计 4 年无事件生存率为 24%–55%。6
基于人类基因组编辑的 MLL::AF4 B 细胞 ALL 模型重现了关键的细胞和分子白血病致病特征
Clara Bueno（西班牙Josep Carreras Leukemia研究所）Raul Torres-Ruíz（西班牙CNIO）Talia Velasco-Hernandez（Spain） Eno（西班牙医学院生物医学学院的Josep Carreras Leukemia研究所）弗吉尼亚·罗德里格斯·科尔特斯（Josep Carreras Leukemia Research Institute，eritxell vinyoles） Ea Vegar-García（西班牙西班牙Sant JoandeDéu研究生血液学实验室）Sandra Rodriguez-Perales（西班牙CNIO）JoséSegovia（生物医学创新单位Oscar Quintana-Bustamante（CIEMAT/CIBERER/IIS-FJD，西班牙） Anindita Roy（牛津大学，英国） Claus Meyer（DCAL，法兰克福歌德大学药物生物学研究所，德国） Rolf Marschalek（法兰克福歌德大学，德国） Alastair Smith（韦瑟罗尔分子医学研究所，英国） Thomas Milne（牛津大学，英国） Mario Fraga（罕见疾病生物医学研究中心 (CIBERER)，西班牙） Juan Ramón Tejedor（罕见疾病生物医学研究中心 (CIBERER)，西班牙） Pablo Menéndez（加泰罗尼亚高等研究院 (ICREA)，西班牙）
优质教学框架助力 MLL 蓬勃发展
简介 所有多语言学习者 (MLL) 1 来到我们的课堂时都拥有丰富的文化、语言和智力资源，以及接受高质量教育的权利。我们的教育系统有责任通过综合内容和语言教学、丰富的机会以及全人教学和学习方法支持 MLL 培养这些优势。在现有框架下，RIDE 旨在建立高质量核心教学 2 的关键组成部分，并提供资源支持在罗德岛实施。现在比以往任何时候都更需要这种支持。从 2010 年到 2020 年，罗德岛的 MLL 学生人数翻了一番，无论是学生人数还是占 K-12 总人口的比例，而且这一人口结构只会继续增长。2020 年，11% 的罗德岛公立学校学生被指定为当前 MLL，这意味着他们有资格获得语言服务以访问基础教育计划。共同所有权 许多从业者认为，MLL 的教学是英语对外汉语 (ESOL) 教师和双语 / 双语 (BDL) 教师的责任。然而，这种观点是错误的，并导致了我们的 MLL 的严重不公平结果。事实上，MLL 通常有多位正式教师和多位学校和学区领导，他们直接影响着 MLL 的教育经历。所有教育工作者都对 MLL 教学负有共同所有权 — — 从教师和建筑管理员到学区人员、州管理员、项目提供者、助理专业人员和其他学校工作人员。为了培养协作和共同所有权的文化，罗德岛教育部 (RIDE) 于 2020 年召集了利益相关者，制定了罗德岛的 MLL 成功蓝图。在制定 MLL 成功蓝图的过程中，教育系统各个层面的利益相关者，包括家长、学生和社区倡导者，都围绕一个共同的愿景走到了一起。这一愿景反映了罗德岛社区的希望——我们渴望并致力于在全州的 MLL 教育中实现的目标：MLL 成功的愿景
发现 NOTCH1 是治疗 MLL 重排白血病的有希望的靶点
摘要：MLL 重排 (MLL r) 是导致预后不良的急性白血病的原因。因此，迫切需要新的治疗方法。NOTCH1 通路在包括急性白血病在内的许多癌症的发病机制中起着关键作用。使用 CRISPR/Cas9 MLL-AF4/-AF9 易位模型，新开发的毒性副作用较小的 NOTCH1 抑制剂 CAD204520 使我们能够揭示 NOTCH1 作为 MLL r 白血病的致病驱动因素和潜在治疗靶点的影响。我们的 MLL r 模型和 MLL r 细胞系的 RNA 测序 (RNA-seq) 和 RT-qPCR 显示 NOTCH1 通路过表达和激活。令人惊讶的是，我们证实了白血病患者中这种表达水平升高。我们还证明 CAD204520 治疗 MLL r 细胞可显着降低 NOTCH1 及其靶基因以及 NOTCH1 受体表达。类似阿糖胞苷治疗未观察到这种现象，表明小分子具有特异性。因此，使用 CAD204520 治疗导致剂量依赖性增殖和活力降低、细胞凋亡增加，并通过下调 MLL 和 NOTCH1 靶基因诱导细胞周期停滞。总之，我们的研究结果揭示了 NOTCH1 通路在 MLL 或白血病中的致癌相关性。抑制该通路可产生特定的抗白血病作用，并为进一步在临床环境中进行评估铺平了道路。
MLL-ENL 的髓系转化严格依赖于 C/...
混合谱系白血病基因 MLL1 的染色体重排是婴儿急性白血病的标志。粒细胞-巨噬细胞祖细胞状态构成了粒单核细胞白血病干性和 MLL 型癌蛋白转化的表观遗传基础。此前，研究表明，小鼠粒单核细胞 MLL - ENL 转化的建立（而非其维持）依赖于转录因子 C/EBP α，这表明 MLL 驱动的致癌作用存在表观遗传命中和逃逸机制。在这里，我们证明 Cebpa / Cebpb 的化合物缺失几乎完全消除了 MLL - ENL 转化细胞的生长和存活。从化合物 Cebpa / Cebpb 缺失中恢复了罕见、生长缓慢且易凋亡的 MLL - ENL 转化逃逸者。逃逸者均具有高表达常驻 Cebpe 基因的特征，表明 C/EBP ε 对 C/EBP α /C/ EBP β 缺陷的功能补偿较差。异位 C/EBP β 表达和下游激活 IGF1 增强了补充作用，从而促进了生长。Cebpe 基因失活仅在存在补充 C/EBP β 的情况下完成，不存在补充 C/EBP β 时则不会完成，这证实了 Cebpa / Cebpb 双敲除对 Cebpe 的依赖性。我们的数据显示，MLL 转化的髓系细胞在转化的启动和维持过程中依赖于 C/EBP。
靶向MYC与表观遗传调节剂结合使用，在MLLR白血病中诱导协同的抗白血病作用，并同时提高免疫力
mll重排（MLL R）白血病与预后不良和对常规疗法的反应有限有关。此外，化学疗法会导致严重的侧面影响，并严重受到免疫系统的损害。因此，必须识别新型治疗策略。最近，我们通过使用簇状的定期插入的短篇小学重复序列（CRISPR）/cas9在CD34 +细胞中诱导CD34 +细胞中的染色体重排，开发了人类MLL RR白血病模型。该MLL R模型的真实性模仿患者白血病细胞，可用作新型治疗策略的平台。我们模型的 RNA测序揭示了MYC是促进造成发生的最重要的关键驱动因素之一。 然而，在临床试验中，BRD4抑制剂JQ-1导致间接阻断MYC途径仅显示适度的活动。 我们和其他人以前报道说，靶向MAT2A或PRMT5的表观遗传药物促进了MLL R细胞中的细胞死亡。 因此，我们将这些药物与JQ-1结合使用，从而增强了抗白血病效应。 更重要的是，我们发现T，NK和INKT细胞的激活，免疫调节细胞因子的释放以及抑制剂治疗后PD-1/PD-L1轴的下调导致细胞毒性提高。 总而言之，MYC和MAT2A或PRMT5的抑制作用驱动了MLL RL白血病的强大协同抗白血病活性。 此外，在组合抑制剂治疗后同时激活免疫系统，从而进一步提高了治疗效率。RNA测序揭示了MYC是促进造成发生的最重要的关键驱动因素之一。然而，在临床试验中，BRD4抑制剂JQ-1导致间接阻断MYC途径仅显示适度的活动。我们和其他人以前报道说，靶向MAT2A或PRMT5的表观遗传药物促进了MLL R细胞中的细胞死亡。因此，我们将这些药物与JQ-1结合使用，从而增强了抗白血病效应。更重要的是，我们发现T，NK和INKT细胞的激活，免疫调节细胞因子的释放以及抑制剂治疗后PD-1/PD-L1轴的下调导致细胞毒性提高。总而言之，MYC和MAT2A或PRMT5的抑制作用驱动了MLL RL白血病的强大协同抗白血病活性。此外，在组合抑制剂治疗后同时激活免疫系统，从而进一步提高了治疗效率。
萨博 JAS39 鹰狮直升机旋转和无忧机动试验期间的空气动力学和飞行动力学实时分析
JAS39 Gripen 的飞行控制系统 (FCS) 具有一项称为机动载荷限制器 (MLL) 的功能。其目的是在任何情况下都让飞行员发挥最大性能，而不会陷入失控或结构超载。即使 MLL 功能可以防止偏离正常包线，但如果忽略低速警告，也有可能进入极低速状态。为了评估 MLL 功能和旋转特性，萨博自 1995 年以来一直在进行飞行测试。为在这些测试中提高效率和降低成本而开发的一种新工具称为 ROMAC（实时在线模型和航空数据控制）。ROMAC 包括 Gripen 飞机的完整仿真模型，使用来自飞行测试飞机的遥测输入数据实时运行。只需一秒的延迟，现在就可以进行实时并行模拟，并比较结果
聚焦CRISPR-CAS9遗传筛查揭示了USO1是B细胞急性淋巴细胞白血病的脆弱性
转录后基因调节，包括RNA结合蛋白（RBP），最近被描述为癌症的重要机制。我们以前已经确定了一组RBP，这些RBP在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-All）中具有高度失调的RBP，其预后较差。在这里，我们试图通过在B-all细胞系中进行重点的CRISPR辍学屏幕来在功能上表征这些失调的RBP基因，从而发现对包括EIF3E，EPRS和USO1在内的多种基因的依赖性。验证了我们的发现，CRISPR/CAS9介导的USO1在MLL易位的B-ALL细胞中造成的破坏可降低细胞生长，促进细胞死亡并改变细胞周期。对USO1缺陷细胞的转录组分析显示，与MTOR信号传导，RNA代谢和MYC靶标有关的途径发生了变化。此外，这些实验样品中USO1调节的基因在B-All患者收集的主要样本中与USO1表达显着，并一致相关。最后，我们发现USO1的损失抑制了来自Cas9 -EGFP小鼠的原代骨髓细胞中MLL的菌落形成。一起，我们的发现证明了一种执行集中的亚基因组CRISPR筛选的方法，并突出了MLL转移的B-All中推定的RBP脆弱性，从而鉴定了该疾病中的潜在治疗靶标。