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发现一种针对急性髓系白血病的苯并咪唑基双 FLT3/TrKA 抑制剂
图 5. Quizartinib 和 4ACP 在 FLT3 ATP 结合位点的结合模式。(A)、(C) Quizartinb 和 4ACP 分别在 FLT3 酶的 ATP 结合位点的 3D 结合相互作用（PDB 代码：4XUF，DFG-out 构象）。Quizartinib 和 4ACP 表示为具有白色骨架的棒，相互作用的氨基酸表示为具有绿色骨架的棒，DFG 基序显示为黄色棒，氢键
优先考虑十一-十九种白血病抑制剂作为治疗急性髓系白血病的潜在候选药物
图 4. 72 小时 ENL 抑制剂处理后，(a) MOLM-13 (b) MV4-11 (c) Jurkat 和 (d) HEK293T 细胞的存活率。(e) 72 小时抑制剂 13 处理后，MOLM-13、MV4-11、Jurkat 和 HEK293T 细胞的细胞存活率比较。(f) MOLM-13 (g) MV4-11 和 (h) Jurkat 细胞在 10 µM ENL 抑制剂作用下的增殖。(i) 在指定温度下，用 10 μM (+) 或 DMSO (-) 中的 13 处理的 MOLM-13 (顶部) 和 MV4-11 (底部) 细胞中的 CETSA。β-肌动蛋白用作上样对照。用 13 或 DMSO 阴性对照处理的 (j) MOLM-13 和 (k) MV4-11 细胞中 HOXA9、MEIS1、MYB 和 MYC 基因表达的 qRT-PCR 分析。 *P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001。不显著 (ns) P > 0.05。
急性髓系白血病中肿瘤无关突变的分子靶向治疗
摘要：最近，综合基因组分析检查 (CGP) 得到了发展，并检测到了各种肿瘤不可知突变，从而推动了针对实体肿瘤的新型分子靶向疗法的发展。此外，乳腺癌和卵巢癌等遗传性肿瘤的阐明开创了一个新时代，该时代的特点是开发了新疗法和终身管理策略，这些策略是潜在或已出现遗传性癌症的患者所必需的。然而，在急性髓系白血病 (AML) 中，很少有肿瘤不可知或遗传性突变成为研究重点，相关的分子靶向疗法仍然发展不佳。参考日本的CGP研究，重点研究了TP53、KIT、KRAS、BRCA1、ATM、JAK2、NTRK3、FGFR3、EGFR等具有代表性的肿瘤无关突变，探讨了针对具有肿瘤无关突变的AML开发分子靶向治疗的可能性。总结了这些突变的发生频率、预后、结构和功能以及目前在实体瘤中的治疗策略，揭示了实体瘤与AML的遗传关系，并开发了AML的肿瘤无关的分子靶向治疗和终生管理策略。
评论文章 BH3 类似物维奈克拉在急性髓系白血病治疗中的作用日益增强 Elvira Pelosi、Germana Castelli 和 Ugo
摘要。尽管近年来取得了进展，急性髓系白血病 (AML) 仍然是一种预后不良的疾病，尤其是对于无法耐受强化化疗的老年 AML 患者。维奈克拉 (VEN) 是一种强效的 BH3 类似物，靶向抗凋亡蛋白 BCL-2，诱导白血病细胞凋亡，已被证明是一种有希望的治疗方法，适用于不适合诱导化疗的新诊断、复发和难治性 AML 患者。使用维奈克拉和低甲基化剂（阿扎胞苷或地西他滨）或低强度化疗的联合治疗在新诊断患者中显示出不同的反应率，对 NPM1、IDH1-IDH2、TET2 和 RUNX1 突变的患者反应性高，对 FLT3、TP53 和 ASXL1 突变、复杂核型和继发性 AML 的患者反应性低。难治性/复发性疾病患者对基于 Venetoclax 的方案反应较差。然而，在大多数患者中，反应仅持续有限时间，并且经常观察到耐药性的产生。因此，了解耐药机制对于制定新策略和确定合理的药物组合方案至关重要。在这种情况下，两种策略似乎很有希望：(i) 基于 Venetoclax、低甲基化剂（或低剂量化疗）和针对白血病细胞特定基因改变的药物（即 FLT3 突变 AML 中的 FLT3 抑制剂）或改变的信号通路的联合给药的三联疗法；(ii) 基于两种 BH3 模拟物（即 BCL-2 +MCL-1 模拟物）和低甲基化剂的给药的联合疗法。关键词：BH3；急性髓系白血病。引文：Pelosi E.、Castelli G.、Testa U. BH3 类似物 Venetoclax 在急性髓系白血病治疗中的作用日益增强。Mediterr J Hematol Infect Dis 2022,14(1): e2022080，DOI：http://dx.doi.org/10.4084/MJHID.2022.080 出版日期：2022 年 11 月 1 日 收到日期：2022 年 9 月 17 日 接受日期：2022 年 10 月 17 日 这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章 (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0)，允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制，前提是对原始作品进行适当的引用。联系人：Ugo Testa。意大利罗马高级卫生研究院肿瘤学系。电子邮箱：ugo.testa@iss.it 简介。细胞凋亡是健康和疾病中的一个重要生物过程，受 BCL-2 家族蛋白的调控。
髓系骨髓瘤的预后价值和治疗靶向性......
免疫治疗方法在血液癌症中的成功部分受到免疫抑制微环境的阻碍。髓系抑制细胞 (MDSC) 是这种抑制环境的关键组成部分，通常与肿瘤细胞存活和耐药性有关。根据其形态和表型，MDSC 通常细分为多形核 MDSC (PMN-MDSC 或 G-MDSC) 和单核细胞 MDSC (M-MDSC)，两者均具有免疫抑制功能。MDSC 在血液癌症中的表型、功能和预后价值已得到深入研究；然而，针对该细胞群的治疗靶向仍然具有挑战性，需要进一步研究。在这篇综述中，我们将总结 MDSC 的预后价值以及针对血液癌症中的 MDSC（或 MDSC 亚型）的不同尝试。我们将讨论使用 MDSC 靶向方法的优势、挑战和机遇，旨在增强目前使用的细胞和非细胞免疫疗法的抗肿瘤免疫反应。
急性髓系白血病治疗的最新进展
简单总结：急性髓系白血病是成人中最常见的急性白血病类型。该病的预后较差，尤其是对于老年患者。单纯基于化疗的治疗无法实现较高的总体生存率，或者无论如何，只能对一小部分患者有效。本综述的目的是讨论急性髓系白血病的治疗，从新批准的治疗药物到较新的治疗策略。在第一线，新的靶向疗法与标准化疗相结合可为“健康”患者带来更好的结果。对于“不健康”患者，不同靶向疗法的组合为他们提供了更好的总体生存率，且毒性有限。对于难治性和复发性急性髓系白血病，免疫疗法或新靶向疗法的发展带来了新的希望。
关注中危急性髓系白血病
摘要：急性髓系白血病 (AML) 是一组异质性造血肿瘤，源于骨髓中髓系祖细胞的异常增殖。AML 患者的预后可能存在很大差异，这通常由个体的临床和基因组特征决定。因此，欧洲白血病网 2017 年和 2022 年指南根据新诊断的 AML 的分子和细胞遗传学特征，将其分为有利风险、中等风险和不利风险组。然而，中等风险类别仍然定义不明确，因为许多患者被排除在前两类之外，从而落入这一类别。此外，具有潜在预后和治疗影响的进一步基因组数据不断涌现，尽管它们尚未整合到 AML 的诊断和预后模型中。本综述重点介绍了最新的治疗进展和挑战，这些进展和挑战值得完善中危 AML 的预后分类。
CRISPR/Cas9 核糖核蛋白 (RNP) 复合物在急性髓系细胞基因组编辑中提高转染细胞的活力
成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR)/CRISPR 相关蛋白 9 (Cas9) 系统已成为修改多种细胞类型基因表达的重要工具，在肿瘤治疗中显示出前所未有的潜力 (2)。许多研究已将 CRISPR/Cas9 应用于治疗相关的体外和体内实验 (3)。然而，由于 Cas9 蛋白的尺寸较大 (160 kDa)，CRISPR/Cas9 的应用受到限制。迫切需要高效、安全地将 CRISPR/Cas9 递送到 AML 细胞中以探索新的治疗靶点。近年来，CRISPR/Cas9 核糖核蛋白 (RNP) 复合物已通过电穿孔直接递送到肿瘤细胞中，由于 RNP 复合物的寿命短，脱靶效应减少 (4-9)。
儿童急性髓系白血病的表观遗传修饰与靶向治疗
急性髓系白血病 (AML) 是一种由造血祖细胞的基因改变和表观遗传失调引起的血液系统恶性肿瘤。尽管近几十年来预后有所改善，但三分之一的 AML 儿童仍然面临复发风险。表观遗传失调已被证实在髓系白血病发生过程中起着重要作用。与基因改变相比，表观遗传修饰通常是可逆的，这为表观遗传靶向治疗的发展打开了大门。在这篇综述中，我们概述了表观遗传改变的概况，描述了表观遗传靶向治疗的最新进展，并密切关注表观遗传异常在儿童 AML 精准治疗和联合治疗中的潜在价值。
FLT3特异性抗体-药物偶联物用于治疗急性髓系白血病
3.1.3 抗 FLT3 抗体的结合和内化效率 53 3.1.4 抗 FLT3 抗体的表位定位 55 3.1.5 抗 FLT3 抗体 20D9 的结合分析 56 3.1.6 选择主要候选药物 58 3.2 20D9 抗体-药物-偶联物的生成和表征 59 3.2.1 P5 偶联 59 3.2.2 20D9-ADC 的储存和热稳定性 60 3.2.3 20D9-ADC 在 Ba/F3 细胞模型中对 FLT3 的细胞毒性 60 3.2.4 20D9-ADC 的 FLT3 依赖性和 Fc 受体依赖性细胞毒性 62 3.3 20D9-ADC 在 AML 细胞系中的体外细胞毒活性 64 3.3.1 白血病和淋巴瘤细胞中的靶受体表达系 64 3.3.2 20D9-ADC 在白血病和淋巴瘤细胞系中的细胞毒性 65 3.3.3 20D9-ADC 在 AML 细胞系中的 FLT3 依赖性和 Fc 受体依赖性细胞毒性 68 3.4 20D9-ADC 在 AML 小鼠模型中的体内抗白血病活性 70 3.4.1 20D9-ADC 在 MOLM-13 小鼠模型中的体内活性评估 70 3.4.2 20D9-ADC 在患者来源的异种移植小鼠模型中的体内活性评估 72 3.5 20D9-ADC 在人类 CD34 阳性细胞中的血液毒性 75 3.6 20D9-ADC 和 TKI 的治疗组合 77 3.6.1 TKI 治疗后 FLT3 的上调 77 3.6.2 细胞系与 FLT3 的体外联合治疗ADC 和 TKI 78 3.6.3 用 FLT3 ADC 和 TKI 体内联合治疗细胞系 79