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daratumumab的改进
多发性骨髓瘤（MM）进展紧密取决于骨髓（BM）微环境的细胞，包括成纤维细胞（FBS）和免疫细胞。在其BM利基市场中，MM细胞粘附于FBS维持免疫逃避，耐药性和被称为最小残留疾病（MRD）的肿瘤细胞的不可检测的耐力。在这里，我们描述了新型的双特异性ANKYRIN重复蛋白（DARPIN）α-FAPX4 - 1BB（MP0310）具有FAP依赖性4 - 1BB激动活性。α-FAPX4 - 1BB DARPIN同时与FAP结合，分别与活化的FBS和免疫细胞过表达4 - 1BB。尽管流式细胞仪分析表明，来自MM患者的T和NK细胞未被激活，未表达4 - 1BB，用daratumumab或daratumumab或Elotuzumab刺激，单克隆抗体（MABS）目前用于治疗MM的抗体（MABS），在MM中均为4 - 1BB均在MM基于MM基于MM的患者中，均为4 - 1BB。mAb诱导的4 - 1BB过表达允许α-FAPX4 - 1BB的参与，该α -FAPX4 - 1BB充当FAP + FBS和4 - 1BB + NK细胞之间的桥梁。因此，α-FAPX4 - 1BB增强了通过改善CD107A和Perforin的释放，通过改善CD107A和Perforin的释放，增强了daratumumab处理的NK细胞的粘附，因此通过抗体介导的细胞毒性细胞毒性（ADCC）来杀死MM细胞。有趣的是，在FBS存在的情况下，α -FAPX4 - 1BB显着增强了daratumumab-介导的ADCC，这表明它可能会克服BM FBS的免疫抑制EF EF EFT。总体而言，我们推测，用α-FAPX4 - 1BB治疗可能代表着一种有价值的策略，可以通过消除潜在的MRD细胞来改善MM患者的mab诱导的NK细胞活性。
刺激和PD-L1封锁
在肿瘤浸润T细胞上的抽象共刺激4-1BB受体是克服对免疫检查点抑制剂的抗性的引人注目的靶标，但是肝脏毒性伴随着4-1BB激动剂mAb的初步临床研究。我们试图设计一种基于三抗的分子，该分子刺激肿瘤内4-1BB并阻止PD-L1/PD-1信号传导，而无需全身毒性，并且具有临床上有利的药代动力学。使用SCMatch3技术和人源化抗体单链可变片段对PD-L1、4-1BB和人血清白蛋白构建重组融合蛋白。使用单氨基酸取代进行了优化的寄生虫亲和力，从而设计了候选药物NM21-1480。多个体外实验评估了NM21-1480的药效学特性，而同步小鼠肿瘤模型评估了鼠类似物的抗肿瘤功效和安全性。GLP多剂量毒理学研究评估了其在非人类灵长类动物中的安全性。NM21-1480以类似于AVELUMAB的效力抑制了PD-L1/PD-1信号传导，并且仅在PD-L1存在下才能有效刺激4-1BB信号传导，同时表现出很大程度上与PD-L1密度无关的EC 50。NM21-1480在共同激活预刺激的T细胞和树突状细胞方面表现出很高的效力。在同步小鼠的异种移植模型中，NM21-1480诱导T细胞的肿瘤消退和肿瘤浸润，而不会引起全身T细胞激活。一项GLP毒理学研究表明，剂量高达140 mg/kg的肝脏毒性没有证据，非人类灵长类动物的药代动力学研究表明，在2周的人类中，血浆半衰期为半衰期。NM21-1480有可能通过共同激活肿瘤浸润的淋巴细胞而无需肝毒性来克服检查点的耐药性。
微环境氨可以增强结直肠癌的T细胞衰竭
抽象的背景肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗已显示出在转移性黑色素瘤，非小细胞肺癌和其他实体瘤中的功效。我们的临床前工作表明，当激动的抗4-1BB和CD3抗体用于早期的离体培养物中时，CD8主要直到产生。方法患有治疗性转移性结肠直肠（CRC），胰腺（PDAC）和卵巢癌（OVCA）癌症患者符合条件。淋巴结障碍性化疗之后，输注了在MD Anderson癌症中心生产的，该中心具有IL-2和CD3和4-1BB（urelumab）的激动剂刺激。直到输注后，患者最多收到了六剂高剂量IL-2。主要终点是使用季后机1.1版的响应评估标准在12周时评估目标响应率，其中包括疾病控制率（DCR），反应持续时间，无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和安全性。结果17例接受了TIL收获，并根据方案（NCT03610490）进行了治疗，其中包括8例CRC，5个PDAC和3名OVCA患者。中位年龄为57.5（范围33-70），女性为50％。先验治疗线的中位数为2（范围1-8）。在12周时没有观察到没有反应。十个受试者至少获得了一种稳定疾病（SD）评估，DCR为62.5％（95％CI 35.4％至84.8％）。最佳反应包括PDAC患者持续17个月患者的长时间SD。跨同伴的中位数PFS和OS分别为2.53个月（95％CI 1.54至4.11）和18.86个月（95％CI 4.86到NR）。3级或更高毒性。输注产品分析显示，与肿瘤类型和检查点标记的低表达无关CD39表达高表达的效应记忆细胞的存在。结论，直到在4-1BB和CD3激动剂的帮助下制造的结论是可行的，并且治疗与没有新的安全信号有关。虽然没有观察到反应，但很大一部分患者获得了SD，表明早期/部分免疫学效应。需要进一步的研究
技术标准在产品创新中的作用
* 兰卡斯特大学管理学院，Bailrigg，兰卡斯特，LA1 4YX，英国；电子邮箱：r.foucart@lancaster.ac.uk † 通讯作者：诺丁汉大学商学院工业经济学部，Jubilee 校区，诺丁汉，NG8 1BB，英国；电子邮箱：Cher.Li@nottingham.ac.uk。作者感谢编辑 Ben Martin 和三位匿名评论者提出的宝贵意见和建议；错误和遗漏仍由我们负责。本研究由英国经济和社会研究委员会 [授权编号 ES/T001771/1] 资助。本文包含来自 ONS 的统计数据，该数据受英国皇家版权保护，并经 HMSO 和苏格兰女王印刷厂控制员许可复制。本文使用 ONS 统计数据并不意味着认可 ONS 对统计数据的解释或分析。这项工作使用的研究数据集可能无法准确再现国家统计总量。
技术标准在产品创新中的作用
* 兰卡斯特大学管理学院，Bailrigg，兰卡斯特，LA1 4YX，英国；电子邮箱：r.foucart@lancaster.ac.uk † 通讯作者：诺丁汉大学商学院工业经济学部，Jubilee 校区，诺丁汉，NG8 1BB，英国；电子邮箱：Cher.Li@nottingham.ac.uk。作者感谢编辑 Ben Martin 和三位匿名评论者提出的宝贵意见和建议；错误和遗漏仍由我们负责。本研究由英国经济和社会研究委员会 [授权编号 ES/T001771/1] 资助。本文包含来自 ONS 的统计数据，该数据受英国皇家版权保护，并经 HMSO 和苏格兰女王印刷厂控制员许可复制。本文使用 ONS 统计数据并不意味着认可 ONS 对统计数据的解释或分析。这项工作使用的研究数据集可能无法准确再现国家统计总量。
标签，A ator-1017（Evunzekibart）的第一阶段研究，4- ...
抽象背景ATOR-1017（evunzekibart）是一种靶向共刺激受体4-1BB的人类激动剂免疫球蛋白G4抗体（CD137）。ATOR-1017在肿瘤环境中激活T细胞和天然杀伤细胞，从而导致免疫介导的肿瘤细胞死亡。在这是一个人类，多中心，I期研究的方法中，ATOR-1017每21天静脉内服用ATOR-1017作为单一疗法，以对患有多种护理标准治疗的晚期，无法切除的实体瘤患者进行单一疗法。该研究使用单个患者队列进行快速剂量升级高达40 mg；此后，经过改进的3+3设计最大900毫克。升级剂量，直到疾病进展，不可接受的毒性或戒断同意。研究的主要目标包括通过评估不良事件和限制剂量毒性（DLTS）来确定最大耐受剂量（MTD）。次要目标包括确定药代动力学，免疫原性和使用CT扫描评估的临床疗效，使用实体瘤中的免疫反应评估标准进行了评估。探索性目标包括对免疫系统生物标志物的药效学（PD）评估。筛查的27例患者的结果，25例接受了ATOR-1017的治疗。研究的中位时间为13.1周（范围4.3-92.3）。未达到ATOR-1017的MTD。在25名患者中有13例（52％）报告了与治疗相关的不良事件（TRAES）；最常见的（≥10％）是疲劳（n = 4（16.0％））和中性粒细胞减少症（n = 3（12.0％）患者）。没有因Traes而停止的患者，也没有观察到DLT。五名患者经历了严重的（3级）TRAE；中性粒细胞减少症（n = 2），热中性粒细胞减少症（n = 1），胸痛（n = 1），肝酶增加（n = 1），白细胞减少症和血小板减少症（n = 1）。药代动力学数据显示出近似的剂量 - 偏移动力学。PD生物标志物（包括可溶的4-1BB）的剂量依赖性增加表示靶向介导的生物学活性。最佳反应是25例患者中有13例（52％）的稳定疾病，在6例患者中维持6个月或更长时间（24％）。ATOR-1017的结论治疗在所有剂量水平上都是安全且耐受性的，并且表现出生物学活性。此外，在经过大量预处理的人群中，几乎三分之一的患者经历了持久的稳定疾病。令人鼓舞的安全性和初步疗效数据保证
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Manzeke -Kangara等人al_2024.pdf -Rothamsted存储库
1名Muneta Grace Kangara医生。 土壤科学家。 Rothamsted Research West Common Harpenden AL5 2JQ英国。 电话：01582938516。 电子邮件：grace.kangara@rothamsted.ac.uk。 orcid ID：https：//orcid.org/0000-0002-3784-4915 2医生Chenjerai。 Muwaniki。 讲师：罗伯特·穆加贝（Robert Mugabe）遗产与教育学校的成人和继续教育。 伟大的津巴布韦大学，津巴布韦马斯文诺市P/BAG 2135。 来访讲师：终身学习和社区发展。 博茨瓦纳大学，加博隆，博茨瓦纳塔尔：+263 775369343。 电子邮件cmuwaniki@gzu.ac.zw。 orcid ID：https：//orcid.org/0000-0002-0476-0168 3医生Shephard Siziba。 高级讲师，农业和社会经济学家。 津巴布韦农业综合企业发展与经济学系P.O. 盒子MP167，山巴布尔山山，津巴布韦。 电话：+263775780424;发送电子邮件至s.siziba@hotmail.com。 orcid ID：https：//orcid.org/0000-0002-6861-0230。 4塔夫雷伊·chamboko医生。 农业经济学家和高级讲师。 津巴布韦农业发展与经济学系P.O. 盒子MP167，山巴布尔山山，津巴布韦。 电话：+263 772349599;发送电子邮件至tafireyi2000@gmail.com。 orcid ID：https：//orcid.org/0000-0002-5968-369x。 5佛罗伦萨·姆坦巴韦教授。 研究与创新执行董事。 津巴布韦大学P.O. 盒子MP167，山巴布尔山山，津巴布韦。 电话：+263 242 303211 Ext 11242/11158;发送电子邮件至fmtambanengwe@admin.uz.ac.zw。1名Muneta Grace Kangara医生。土壤科学家。Rothamsted Research West Common Harpenden AL5 2JQ英国。电话：01582938516。电子邮件：grace.kangara@rothamsted.ac.uk。orcid ID：https：//orcid.org/0000-0002-3784-4915 2医生Chenjerai。Muwaniki。 讲师：罗伯特·穆加贝（Robert Mugabe）遗产与教育学校的成人和继续教育。 伟大的津巴布韦大学，津巴布韦马斯文诺市P/BAG 2135。 来访讲师：终身学习和社区发展。 博茨瓦纳大学，加博隆，博茨瓦纳塔尔：+263 775369343。 电子邮件cmuwaniki@gzu.ac.zw。 orcid ID：https：//orcid.org/0000-0002-0476-0168 3医生Shephard Siziba。 高级讲师，农业和社会经济学家。 津巴布韦农业综合企业发展与经济学系P.O. 盒子MP167，山巴布尔山山，津巴布韦。 电话：+263775780424;发送电子邮件至s.siziba@hotmail.com。 orcid ID：https：//orcid.org/0000-0002-6861-0230。 4塔夫雷伊·chamboko医生。 农业经济学家和高级讲师。 津巴布韦农业发展与经济学系P.O. 盒子MP167，山巴布尔山山，津巴布韦。 电话：+263 772349599;发送电子邮件至tafireyi2000@gmail.com。 orcid ID：https：//orcid.org/0000-0002-5968-369x。 5佛罗伦萨·姆坦巴韦教授。 研究与创新执行董事。 津巴布韦大学P.O. 盒子MP167，山巴布尔山山，津巴布韦。 电话：+263 242 303211 Ext 11242/11158;发送电子邮件至fmtambanengwe@admin.uz.ac.zw。Muwaniki。讲师：罗伯特·穆加贝（Robert Mugabe）遗产与教育学校的成人和继续教育。伟大的津巴布韦大学，津巴布韦马斯文诺市P/BAG 2135。来访讲师：终身学习和社区发展。博茨瓦纳大学，加博隆，博茨瓦纳塔尔：+263 775369343。电子邮件cmuwaniki@gzu.ac.zw。orcid ID：https：//orcid.org/0000-0002-0476-0168 3医生Shephard Siziba。高级讲师，农业和社会经济学家。津巴布韦农业综合企业发展与经济学系P.O.盒子MP167，山巴布尔山山，津巴布韦。电话：+263775780424;发送电子邮件至s.siziba@hotmail.com。orcid ID：https：//orcid.org/0000-0002-6861-0230。4塔夫雷伊·chamboko医生。农业经济学家和高级讲师。津巴布韦农业发展与经济学系P.O.盒子MP167，山巴布尔山山，津巴布韦。电话：+263 772349599;发送电子邮件至tafireyi2000@gmail.com。orcid ID：https：//orcid.org/0000-0002-5968-369x。5佛罗伦萨·姆坦巴韦教授。研究与创新执行董事。津巴布韦大学P.O.盒子MP167，山巴布尔山山，津巴布韦。电话：+263 242 303211 Ext 11242/11158;发送电子邮件至fmtambanengwe@admin.uz.ac.zw。orcid ID：http：//orcid.org/0000-0002-8250-9075 6教授Volker Wedekind。教育学院的负责人。教育学院，纽约大学诺丁汉大学，诺丁汉，NG8 1BB，英国。电话：0115 951 6529电子邮件：volker.wedekind@nottingham.ac.uk。orcid ID：https：//orcid.org/0000-0002-7620-3846。
驱动的T细胞受体分离
抽象背景肿瘤浸润的T细胞可以通过创建免疫抑制环境来介导抗肿瘤免疫并促进肿瘤进展。这种双重作用在肝细胞癌（HCC）中特别相关，其特征是独特的微环境和当前免疫疗法的成功有限。目的，我们通过分析肿瘤，肝冲洗和肝脏淋巴结淋巴结来评估晚期HCC患者的T细胞反应，以了解尽管有免疫抑制环境，是否可以鉴定出反应性T细胞群体。设计从临床样品分离的T细胞测试了针对预测的新抗原的反应性。单细胞RNA测序用于评估抗原经验的T细胞的转录组和蛋白质组学特征。分离出表达4-1BB的新抗原反应性T细胞，并通过T细胞受体（TCR）测序来表征。结果生物信息学分析确定了来自七名患者的542个候选新抗原。选择了78种新抗原，以及来自HCC驱动器癌基因的11个热点靶标，以进行离体T细胞刺激。在共培养测定中证实了14个靶标的反应性，其中大多数反应性T细胞来自肝冲洗和淋巴结。肝冲洗源性T细胞具有细胞毒性效应子曲线的中心记忆和效应子记忆CD4+。相反，在排水淋巴结中，主要鉴定出具有耗尽的曲线的组织驻留记忆CD4+和CD8+ T细胞。结论这些发现提供了对HCC微环境内和周围的新抗原反应性T细胞的功能曲线的宝贵见解。T细胞，肿瘤淋巴结淋巴结可能是反应性T细胞和TCR的有前途的来源，可在HCC中进一步用于免疫疗法。
使用新型反义寡核苷酸 AZD8701 直接靶向 Treg 中的 FOXP3，以缓解癌症中的免疫抑制
摘要 背景 调节性 T 细胞 (Treg) 谱系由转录因子 FOXP3 定义，它控制免疫抑制基因表达谱。Treg 通常以高频率被招募到肿瘤微环境中，在那里它们可以抑制抗肿瘤免疫力。我们假设，通过系统递送的未配制的受限乙基修饰反义寡核苷酸对 FOXP3 进行药理学抑制可以调节 Treg 的活性并增强抗肿瘤免疫力，从而在癌症模型中并可能在人类中提供治疗益处。方法 我们已经确定了鼠 Foxp3 反义寡核苷酸 (ASO) 和临床候选人类 FOXP3 ASO AZD8701。在培养的 Treg 和小鼠同基因肿瘤模型中测试了 FOXP3 抑制剂对 Treg 功能和抗肿瘤免疫的药理学和生物学效应。实验由载体和非靶向对照 ASO 组以及使用多个独立的 FOXP3 ASO 进行控制。通过单因素或双向方差分析和多重比较来评估生物学效应的统计学意义。结果 AZD8701 在临床相关剂量下在人源化小鼠中表现出剂量依赖性地敲低原代 Treg 中的 FOXP3、降低抑制功能和有效下调靶标。替代鼠 FOXP3 ASO 可有效下调原代 Treg 中的 Foxp3 信使 RNA 和蛋白质水平，并在体外免疫抑制试验中降低 Treg 抑制功能。FOXP3 ASO 在体外和体内使 Treg 中的 FOXP3 水平降低 70% 以上，强烈调节 Treg 效应分子（例如 ICOS、CTLA-4、CD25 和 4-1BB），增强 CD8 + T 细胞活化并在同基因肿瘤模型中产生抗肿瘤活性。FOXP3 ASO 与免疫检查点阻断的结合进一步增强了抗肿瘤功效。结论 FOXP3 反义抑制剂提供了一种有前途的新型癌症免疫治疗方法。AZD8701 正在作为同类首创药物进行临床开发