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216386Orig1s000 - accessdata.fda.gov
Zavegepant 是一种新型分子实体 (NME)，用于急性治疗成人有或无先兆偏头痛。这是首个在 FDA 营销申请中接受审查的鼻内给药降钙素基因相关肽 (CGRP) 受体拮抗剂。有许多 FDA 批准的药物用于急性治疗成人有或无先兆偏头痛，包括曲坦类药物 (5-HT 1B/1D 受体激动剂)、lasmiditan (5-HT 1F 受体激动剂)、二氢麦角胺 (DHE)、某些非甾体抗炎药（[NSAID] 可单独使用或与曲坦类药物联合使用）以及 ubrogepant 和 rimegepant（口服 CGRP 受体拮抗剂）。此外，还有针对偏头痛的非处方产品。上述某些市售处方药（即曲坦类、麦角胺和非甾体抗炎药）在急性偏头痛治疗中的使用在患有心血管 (CV) 疾病的患者中受到限制。尽管 lasmiditan 在患有 CV 疾病的患者中不受限制，但对驾驶有限制，具体而言，患者在服药后 8 小时内应避免驾驶。目前有四种针对 CGRP 系统的注射单克隆抗体和两种口服药物，可用于预防性治疗患有慢性偏头痛和/或发作性偏头痛患者的偏头痛。这些产品似乎与 CV 风险增加无关。两项充分且控制良好的研究证明了 zavegepant 的疗效。这些研究使用了经过充分验证且具有临床意义的终点来确定疗效；偏头痛急性发作治疗中服药后 2 小时内无痛且无最烦人症状 (MBS) 的受试者比例。一项研究评估了 5 mg、10 mg 和 20 mg 剂量 zavegepant 鼻内给药与安慰剂相比的疗效和安全性，另一项研究评估了 10 mg 剂量 zavegepant 鼻内给药与安慰剂相比的疗效和安全性。10 mg 剂量 zavegepant 有效，并且在两项研究中与安慰剂相比，在两个共同主要终点上均表现出统计学上显着的优越结果。在包括多个剂量组的研究中，20 mg 剂量 zavegepant 在两个共同主要终点上也表现出统计学上显着的优越结果，但与 10 mg 剂量相比，剂量反应持平。5 毫克剂量在共同主要终点方面未表现出统计学上显著优于安慰剂。服药后 2 小时疼痛缓解的治疗效果比 10 毫克剂量的安慰剂高出约 7-9%（zavegepant 反应率约为 23-24%）。服药后 2 小时 MBS 缓解的治疗效果比 10 毫克剂量的安慰剂高出约 8-9%（zavegepant 反应率约为 40-42%）。
286疫苗增强的汽车T串扰宿主免疫...
背景嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在实体瘤中令人失望。一个关键的障碍是先前存在的抗原异质性，并非所有肿瘤细胞表达汽车靶向的抗原。抗原分布（AS）是对与原始疗法靶标不同的二级抗原的免疫反应的诱导和扩增。可以在抗肿瘤周围T细胞库的扩张和扩展中发挥重要作用。我们最近开发了一种合成疫苗（AMPH-VAX），以通过直接调节CAR T细胞来增强对实体瘤的CAR T细胞活性，并通过AS 1 2通过AS 1 2（图1A）吸收宿主免疫。方法通过将car含量（即本提案中的pepviii）连接到白蛋白结合聚（乙二醇）磷脂来产生AMPH-VAX，然后用环状-DI-GMP（Sting Agonist）配制。我们使用了表达肿瘤特异性表面抗原EGFRVIII的CT-2A鼠胶质母细胞瘤模型。结果在CD4+和CD8+ T-Cell室中都引起了明显的抗原分散（AS），但不单独使用CAR T疗法Amph-Vax增强了CAR T（CAR T-VAX）治疗（图1B）。21,835个肿瘤内源性T细胞的单细胞RNA-SEQ证实了细胞毒性CD8 T细胞的显着增加和TH1 CD4 T细胞的诱导。跨性别分析表明，疫苗促进疫苗的增强显着增强了CAR T细胞代谢，包括氧化磷酸化（OXPHOS）。使用PGC-1 A-缺陷型CAR T-VAX治疗减少了〜50％。IFN G封锁被废除为（图1C，d）。IFN G封锁被废除为（图1C，d）。使用抗IL12（p75）抗体或IL12RB2基因敲除小鼠的IL12信号传导的封锁态ifn g封底，导致可忽略不计为（图1E）。我们进一步观察到在CD11C+ DC中IFN G信号不足的BATF3二氧化体小鼠或小鼠中的AS显着降低（图1F）。最后，我们表明IFNGR1-或IL12RB2缺陷型CAR T-VAX治疗未能诱导AS。使用EGFRVIII+和EGFRVIII-CT-2A细胞以预定比率混合的异质性肿瘤模型，我们发现CAR-T VAX治疗的〜50％动物携带的肿瘤含有高达20％EGFRVIII的肿瘤，并进一步升高了CAR T-IFN G表达的升高率增加了Cure Cure速率（增加了80％），并增加了80％（图）。和具有内源性T细胞且因此没有抗原扩散的RAG1 - / - 小鼠中的治疗反应完全损失（图1G）。结论是通过与DC衍生的IL-
受 ... 监管的危险废物处理设施
机构 ID 机构名称 地址 FA0085051 Invicro Llc 1 Enterprise Ste 1F Aliso Viejo, Ca 92656-2606 FA0024093 Southern California Gas Company 1 Liberty Aliso Viejo, Ca 92656-3830 FA0071196 Rxsight Inc 100 Columbia Aliso Viejo, Ca 92656-4114 FA0059577 Nuvasive Specialized Orthopedics 101 Enterprise Ste 100 Aliso Viejo, Ca 92656-2604 FA0028609 Ace Tube Bending 14 Journey Aliso Viejo, Ca 92656-3317 FA0085601 Soka University Marie And Pierre Curie Hall 160 University Cir Aliso Viejo, Ca 92656 FA0054577 Astronic 2 Orion 加利福尼亚州 Aliso Viejo 92656-4200 FA0024106 Ups Laguna 22 Brookline 加利福尼亚州 Aliso Viejo 92656-1461 FA0042604 Aliso Viejo Auto Care Inc 22952 Pacific Park Dr 加利福尼亚州 Aliso Viejo 92656-3389 FA0058112 Aliso Niguel Autocare 22972 Pacific Park Dr Ste A 加利福尼亚州 Aliso Viejo 92656-5357 FA0054733 Pacific Automotive 22972 Pacific Park Dr Ste B 加利福尼亚州 Aliso Viejo 92656-5357 FA0024729 Chevron # 0200913 23022 Aliso Creek Rd 加利福尼亚州 Aliso Viejo 92656-1540 FA0067488 Press Tige Cleaners 23411 Aliso Viejo Pkwy Ste E Aliso Viejo, Ca 92656-1533 FA0058464 Circle K Stores Inc Site #2709430 23431 Aliso Viejo Pkwy Aliso Viejo, Ca 92656-1531 FA0066626 K & R Services #5946 24281 Pacific Park Dr Aliso Viejo, Ca 92656-3048 FA0053113 Walgreens #11241 26531 Aliso Creek Rd Aliso Viejo, Ca 92656-2882 FA0075879 Trader Joes #195 26541 Aliso Creek Rd Aliso Viejo, Ca 92656-4828 FA0026319 Glaukos Corporation 26600 Aliso Viejo Pkwy Aliso Viejo, CA 92656-2616 FA0085050 Hoag Health Center Aliso Viejo 26671 Aliso Creek Rd Ste 106 Aliso Viejo, Ca 92656-4807 FA0083828 One Medical Group Aliso Viejo Town Center 26741 Aliso Creek Rd Aliso Viejo, Ca 92656-4804 FA0069364 Petsmart #0102 26761 Aliso Creek Rd Aliso Viejo, Ca 92656-2887 FA0075201 Banfield 宠物医院 #0102 26761 Aliso Creek Rd 亚里索维耶荷, CA 92656-2887 FA0085044 Dollar Tree #08702 26775 Aliso Creek Rd Aliso Viejo, Ca 92656-2887 FA0064135 Tj Maxx #689 26781 Aliso Creek Rd Aliso Viejo, Ca 92656-2887 FA0081910 Five Below 1302 26791B Aliso Creek Rd Aliso Viejo, Ca 92656-2887 FA0085052 Optics Medical 26800 Aliso Viejo Pkwy Ste 160 Aliso Viejo, Ca 92656-2625
#LiverCancerSummit easl.eu/lcs2024
OS-1 组蛋白 H1.4 乳酸化激活 MZF1 促进肝细胞癌进展 安娜·阚 1，黄叶星 1，赖志成 1，何敏科 1，石明 1 1 中山大学肿瘤防治中心，广州，中国 电子邮件：annakan@sysucc.org.cn 背景与目的：细胞内乳酸诱导的核心组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）驱动致癌过程。在本研究中，我们探讨 Kla 对组蛋白 H1.4 的调控以及其对致癌基因 MZF1 和肝细胞癌进展的调控。 方法：进行 ChIP-seq、ATAC-seq、RNA-seq 和 snRNA-seq 的交叉分析，以在肝癌细胞系和患者样本中寻找 Kla 靶基因。分选出 MZF1 并用 ChIP PCR 进行验证。然后构建了体外和体内实验来验证Kla和MZF1对HCC行为的作用。采用DNA pull down分析结合质谱技术来寻找MZF1的上游调节剂。识别了组蛋白H1.4，并通过ChIP PCR识别其与MZF1启动子区的直接结合。利用RNA-seq和scRNA-seq数据来搜索MZF1的下游通路。结果：对有肺转移（M1）或无肺转移（M0）的HCC患者的肿瘤活检样本进行单核RNA测序。鉴定出14个HCC细胞簇（图1A）。调节葡萄糖稳态、碳水化合物稳态、调节糖酵解过程和正向调节Wnt信号通路的通路在M1组特异性簇中富集（图1B）。因此，检查了糖酵解产物乳酸和乳酸刺激的Kla的影响。细胞功能实验显示乳酸可以增强细胞迁移（图1C）和侵袭（图1D），而乳酸抑制剂则抑制细胞功能（图1E、1F）。构建体内模型，结果与体外实验一致（图1G-1L）。随后进行多组学分析，揭示乳酸刺激的Kla的下游调控，唯一重叠的靶点为MZF1（图1M、1N）。WB结果显示在HCC细胞系（图1O、1P）和体内模型（图2B、2C）中，MZF1在乳酸和葡萄糖处理后增加，在OXA和DCA处理后降低。CUT和Tag qPCR验证了Kla在MZF1启动子区的结合（图2A）。质谱结果显示组蛋白H1.4是MZF1 DNA的直接结合蛋白（图2D）。 CUT和Tag qPCR对突变的H1.4残基进行检测，证实了其与MZF1启动子区的结合，其中K90残基的突变最为显著（图2E）。富集分析表明，在136个差异基因中，Wnt信号富集（图2F，2G）。乳酸和/或FX-11处理的HCC细胞的WB结果（图2H，2I）也证实了这一点。结论：我们发现了乳酸刺激Kla对HCC转移的潜在机制。组蛋白H1.4乳酸化直接结合在MZF1启动子区可能有助于其活化，促进HCC细胞的增殖和转移（图2J）。图：
安全性、可靠性和后门 - 剑桥大学
00008270 00 00 00 04 41 43 41 4C-00 00 00 00 00 00 00 0E "...ACAL...." 00008280 00 00 81 3C 00 03 F1 EC-00 01 00 06 41 43 42 41 "..ü<.±..ACBA" 00008290 4E 44 00 00 00 00 00 10-00 00 81 3C 00 03 0E 6E "ND.......ü<.n" 000082A0 00 00 00 05 41 43 44 43-49 00 00 00 00 00 00 12“...ACDCI...”000082B0 00 00 81 3C 00 03 08 02-00 01 00 05 41 43 44 43“..ü<...ACDC" 000082C0 56 00 00 00 00 00 00 14-00 00 81 3C 00 03 06 4E "V......¶..ü<.N" 000082D0 00 01 00 03 41 43 49 00 -00 00 00 00 00 00 00 15“..ACI........§”000082E0 00 00 81 3C 00 03 08 02-00 01 00 03 41 43 56 00“..ü<...ACV。”000082F0 00 00 00 00 00 00 00 17-00 00 81 3C 00 03 06 4E ".........ü<.N" 00008300 00 01 00 07 41 44 44 52-45 53 53 00 00 00 00 18“..地址...." 00008310 00 00 81 3C 00 02 76 6E-00 00 00 04 41 50 45 52 "..ü<.vn...APER" 00008320 00 00 00 00 00 00 00 1A-00 00 81 3C 00 03 22 B6“.........ü<."Â" 00008330 00 00 00 06 41 52 41 4E-47 45 00 00 00 00 00 1C "...排列..." 00008340 00 00 81 3C 00 02 FC C6-00 01 00 07 41 55 58 45 "..ü<.³ã.. AUXE" 00008350 52 52 3F 00 00 00 00 1E-00 00 81 3C 00 00 2F AA "RR?......ü<../Ø" 00008360 00 01 00 05 41 5A 45 52-4F 00 00 00 00 00 00 1F“..AZERO......”00008370 00 00 81 3C 00 03 22 20-00 01 00 04 42 45 45 50“..ü<.”..BEEP" 00008380 00 00 00 00 00 00 00 20-00 00 81 3C 00 00 73 AA "....... ..ü<..sØ" 00008390 00 00 00 03 43 41 4C 00-00 00 00 00 00 00 00 21“……CAL……！”000083A0 00 00 81 3C 00 04 A8 F4-00 00 00 04 43 41 4C 3F “..ü<.¿¶...CAL？”000083B0 00 00 00 00 00 00 00 23-00 00 81 3C 00 02 00 00 ".......#..ü<..."
总部通讯员 - 海军航空训练长
/ 海军历史上的四月 1893 年 4 月 1 日 - 海军总令 409 确定了首席军士长的等级。1906 年 4 月 24 日 - 为上尉举行重新安葬纪念仪式。约翰·保罗·琼斯在海军学院举行。在仪式上，西奥多·罗斯福总统发表演讲，纪念这位传奇的独立战争海军上尉。1911 年 4 月 11 日 - 西奥多·埃利森中尉在加利福尼亚州圣地亚哥北岛的格伦·柯蒂斯航空营完成了飞行员训练，并成为海军飞行员1.1914 年 4 月 20 日 - 海军飞行员首次发出行动号召，组建了一支由三名飞行员、12 名士兵和三架飞机组成的航空支队，加入在墨西哥危机期间在坦皮科附近作战的大西洋舰队。1914 年 4 月 25 日 - 在美国海军飞机首次用于战斗的情况下，中尉。P.N.L.贝林格从位于墨西哥维拉克鲁斯的 USS 密西西比号航空部队起飞，观察该城市并对港口的水雷进行初步搜索。1944 年 4 月 5 日 - PB4Y 飞机 (VB 109) 在威克岛附近击沉了日本辅助潜艇追逐舰 Cha 46。1945 年 4 月 7 日 - 快速航母特遣部队 58 飞机袭击了日本第一干扰攻击部队，击沉了日本战列舰大和号和轻型巡洋舰矢矧号，位于日本鹿儿岛西南偏西，并击沉了四艘日本驱逐舰，击伤了东海的另外四艘。1945 年 4 月 23 日 - 海军巡逻轰炸机 PB4Y 解放者 (VPB 109) 使用蝙蝠导弹对付婆罗洲巴厘巴板附近的日本船只，这是第二次世界大战中使用的唯一自动制导导弹的首次战斗使用。1945 年 4 月 30 日 - 海军巡逻轰炸机 PB4Y (VPB 103) 和一架由弗雷德里克·G·莱克中尉驾驶的 PBY-5A 卡特琳娜飞机从 VP 63 号击沉了法国布雷斯特海岸的两艘德国潜艇。1958 年 4 月 18 日 - 少校。G.C.沃特金斯在加利福尼亚州爱德华兹空军基地驾驶格鲁曼 F11F- 1F 虎式战斗机，三天内第二次创下 76,938 英尺的世界飞行高度纪录。1959 年 4 月 8 日 - 首批七名水星宇航员入选，其中包括三名海军飞行员和一名海军陆战队员：海军少校。沃尔特·M·施艾拉、马尔科姆·S·卡彭特中尉、海军陆战队中校约翰·格伦·Jr. 和海军少校。艾伦·B·谢泼德。1960 年 4 月 19 日 - 格鲁曼 A2F-1 入侵者进行首飞。入侵者于 1962 年获得 A-6A 的称号，并于 1963 年服役，成为美国海军和海军陆战队主要的全天候/夜间攻击机。1981 年 4 月 4 日 - USS Stephen W. Groves (FFG 29) 于次年下水并服役。她以少尉格罗夫斯的名字命名，以表彰他“在中途岛战役中无畏地投入空战，对抗威胁美国航母的大型敌机编队。”
病例报告：IgG4 相关疾病的心脏变化双能量计算机断层扫描
患者为一名 63 岁男性，因腹痛入院。实验室检查显示 IgG4（19.3 g/L）升高，接近正常上限的 8 倍。腹部 CT 显示胰腺肿块及腹主动脉及胆道系统周围软组织病变。在完成一系列检查和多学科讨论后，根据 2019 年 ACR/EULAR IgG4-RD 分类标准 ( 2 ) 的纳入标准，患者累计评分为 38 分，诊断为 IgG4-RD。患者既往史包括高血压、II 型糖尿病、冠状动脉疾病伴稳定型心绞痛以及因创伤行脾切除术。通过 DECT（SOMATOM Drive，西门子医疗，德国福希海姆）和 Syngo 进行冠状动脉计算机断层扫描血管造影 (CCTA)。在工作站上，在专业工程师的指导下使用“CT冠状动脉”“CT双能量”和“CT心脏功能”工具进行测量，手动绘制圆形感兴趣区域（ROI），确保基于多平面三维重建的ROI位于病变中心，观察者内和观察者间组内相关效率（ICC）分别为0.90和0.96。基于深度学习的冠状动脉CT血管造影（FFR CT）血流储备分数测量由科亚医疗独立核心实验室进行（ 3 ）。CCTA显示多条冠状动脉中度至重度狭窄病变（图1B~D）；左前降支 (LAD) 病变最严重，狭窄程度为 75%–99%，对角支狭窄程度为 90%，左回旋支 (LCX) 狭窄程度为 75%–90%，右冠状动脉 (RCA) 狭窄程度为 50%–90%，这些病变均经侵入性冠状动脉造影 (ICA) 证实（图 1F–H）。有趣的是，该患者的三支血管周围既有非钙化斑块，也有大量肿瘤样病变（图 1A）。后者病变可能是由 IgG4-RD 引起的，但在 ICA 期间被忽视了。众所周知，IgG4-RD 引起的动脉周围炎主要影响外膜，而内膜和中层受累较少（1）。但非钙化斑块主要位于管腔内，因为它最初发生在冠状动脉内膜。近端LAD内的斑块与冠状动脉周围的IgG4相关浸润更容易区分；因此我们选择该区域来测量两个病变（图1I）。近端LAD内的肿瘤样病变在平扫图像（管电压100keV）中的平均CT衰减值为38HU，与位于同一张CT轴位图像上的纤维脂肪斑块（45HU）相同。在延迟增强阶段，非钙化斑块的平均CT衰减为64HU，而肿瘤样病变为100HU。结合它们的增强特征，进一步可确定非钙化斑块及IgG4相关浸润物。首先，比较LAD不同病变的碘密度。动脉期肿瘤样病变比非钙化斑块摄取更多的碘，且差距随时间延长而扩大（图1I、N）。绝对碘和标准化碘
在中断免疫检查点抑制剂后三年多的检查点抑制剂肺炎的复发
我们的医院。她在房间空气上的氧饱和度为96％。在没有发烧或关节炎或皮肤病变迹象的两个肺田中都可以听到细裂纹。实验室测试显示，白细胞计数为8,100/μL，C反应蛋白（CRP）水平22.0 mg/dl（正常范围：<0.3 mg/dl），乳酸脱氢酶（LDH）的LE VEL（LDH）为195 IU/L（正常范围：110-224 IU/L），SP-D级别，SP-D级别，<229 ng：<229 ng e <229 ng e <229（<229）（<229 ng s n of 229 ng s n of 229（<229）。 Ng/mL）和KL-6水平为131 U/ml（NOR MAL范围：<500 u/ml）。抗氨基酰基-TRNA合成酶（ARS）抗体，抗核抗体，蛋白酶3（PR-3）和MyE洛哌迪酶（MPO）抗营养性细胞质抗体为阴性。胸部X射线显示在双侧下肺场（图1A）中显示网状泥泞，胸部的计算机断层扫描（CT）显示出有多个具有支气管扩张的巩固和周围的地面玻璃粘着不相差（GGOS）（GGOS）在两个肺中（图2A）。这些发现与ILD的Radiogra phic模式中的CRYP切换组织肺炎（COP）类似于。她的痰液和支气管灌洗液（左B9）没有细菌学发现。经支气管肺活检标本（左B9）的病理发现显示，组织肺炎，导致CIP诊断为CTCAE 2级。ni卷被停用，她接受了类固醇脉搏疗法（甲基强酮1000 mg，持续3天），然后接受predniso lone（PSL）40 mg/天（1 mg/kg/day）。放射线学发现在开始类固醇治疗后六天被证明是显着的（图1B），并且在15周内逐渐降低了类固醇剂量。在完成CIP并完成PSL锥度完全缓解后五天，她抱怨胸痛和发烧。Influenza antigen test was negative and laboratory tests showed a white blood cell count of 9,600 /μL (neutrophils: 81.9%, eosino phils: 2.7%, lymphocytes: 9.1%), CRP level 25.8 mg/dL, LDH level 190 IU/L, Sp-D level 144 ng/mL, KL-6 level 113 U/mL procalcito nin水平0.11 ng/ml（正常范围：<0.11 ng/ml）和βD葡萄糖水平7.6 pg/ml（正常范围：<20 pg/ml）。她再次被诊断出患有肺炎，并接受了抗生素疗法（tazo bactam/piperacillin Hydrate）的治疗，但她的病情没有改善。她被诊断出患有CIP的复发（图1C，2B），并在类固醇脉冲治疗后被卫生后40 mg/天被重新启动，这导致了显着改善。在2020年4月，PSL逐渐减少到5.0 mg/天的十天后，她抱怨胸部不适，并经历了第二次CIP的反复出现（图1D，2C）。PSL增加到30 mg/天，然后在6个月内逐渐变细至10 mg/天。在2021年4月，CT扫描显示右上和中叶（图2D）的GGO（图2D）表明无症状的CIP在没有必要的情况下解决了无需戒指的ggos。在2022年11月将PSL剂量逐渐减少到7.5 mg/天之后，患者经历了CIP的弯曲，导致2023年1月呼吸困难。（图1E），PSL剂量增加到10 mg/天。从那以后，患者接受10 mg/天的PSL剂量时，CIP没有进一步的复发（图1F）。