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免疫侵袭与SARS的相关性-...
SARS-Cov-2 引发了全球范围内的 COVID-19 大流行。ADAM17 是一种解整合素和跨膜金属蛋白酶结构域蛋白，参与调节 SARS-CoV-2 受体 ACE2。然而，它对感染 COVID-19 的癌症患者的影响以及它与滤过性免疫细胞的相关性尚不清楚。本研究基于 GEPIA 比较了正常组织和肿瘤组织中 ADAM17 的表达。研究了 ADAM17 表达与滤过性免疫细胞和免疫调节剂之间的相关性。此外，在 TISDB 数据库中搜索了针对 ADAM17 的治疗药物。我们发现 ADAM17 在许多物种中高度保守，主要在肺、脑、女性组织、骨髓和淋巴组织中表达。它在鼻炎和支气管的呼吸道上皮细胞中也高表达。 ADAM17 在肿瘤中的表达高于几对正常组织中的表达，并且与恶性肿瘤患者的预后呈负相关。有趣的是，ADAM17 的表达与正常和肿瘤组织中的免疫调节剂和免疫细胞滤过显着相关。此外，针对 ADAM17 的八个小分子仅表现出治疗意义。这些发现意味着 ADAM17 在感染 COVID-19 的癌症患者中具有重要意义，并为抗 COVID-19 的发展策略提供了新的线索。
ADAM17 介导的 EGFR 配体脱落指导巨噬细胞促进癌细胞侵袭
简介 癌症的发展和转移很大程度上取决于癌细胞与环境的相互作用，包括巨噬细胞，巨噬细胞大量渗入肿瘤，通常预后不良 (1, 2)。巨噬细胞是一种特殊细胞，它不断巡逻和监控身体，以解决感染和清除垂死细胞。当检测到异常时，例如在伤口愈合期间，巨噬细胞会消灭入侵的微生物，协调免疫系统，促进和解决炎症，并支持细胞增殖和组织重塑 (3)。微环境中的因素驱使巨噬细胞向特殊细胞状态发展，其中两种极端状态被描述为促炎、经典激活的 M1 状态和抗炎、替代激活的 M2 状态 (4)。然而，多项研究表明，巨噬细胞存在于一系列细胞状态和功能中，它们在不同的激活状态之间振荡 (5)。同样在肿瘤中，巨噬细胞的表型也多种多样，它们支持或抑制肿瘤进展。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 最初试图恢复肿瘤的正常结构，类似于经典的 M1 激活巨噬细胞 (6)。然而，肿瘤细胞分泌和蛋白水解释放某些细胞因子和生长因子，如集落刺激因子-1 (CSF-1) (7) 和白细胞介素-4 (IL-4) (8)，会将 TAM 诱导为促肿瘤表型，具有许多与替代激活的 M2 巨噬细胞相同的特征。因此，TAM 可以支持肿瘤生长、转移和免疫逃避，并保护肿瘤细胞免受化疗 (9–11)。TAM 表型是促肿瘤还是抗肿瘤，取决于肿瘤的起源以及肿瘤微环境 (TME) 内的确切信号传导。
TNF单克隆抗体
相关性肿瘤坏死因子α（TNFα，也称为Cachectin和TNFSF1A是TNF超家族的原型配体。这是一种多效分子，在炎症，凋亡和免疫系统发育中起着核心作用。TNFα由多种免疫和上皮细胞类型产生。35个氨基酸（AA）细胞质结构域，21 aa跨膜段和178 AA AA细胞外域（ECD）的牛div>牛TNFα合成。在ECD中，牛TNFα与犬，棉花大鼠，马，猫，猫，人，小鼠，猪，大鼠和恒河类TNFα共享64％-83％的序列身份。26 kDa型2型跨膜蛋白被内部组装，形成非交易的Homerotrimerers。这种复合物的结扎诱导促进淋巴细胞共刺激但减少单核细胞反应性的反向信号。 通过TACE/ADAM17对膜结合的TNFα的切割释放了55 kDa可溶性三聚体的TNFα。 tnfα的三聚体结合了无处不在的TNF RI和造血细胞受限的TNF RII，这两种细胞也表示为同二聚体。 TNFα通过控制凋亡来调节淋巴组织的发育。 它还通过诱导血管内皮细胞和巨噬细胞的激活来促进炎症反应。 TNFα是几种炎症性疾病中的关键细胞因子。 它通过对胰岛素耐药性和脂肪酸代谢的影响有助于2型糖尿病的发展。这种复合物的结扎诱导促进淋巴细胞共刺激但减少单核细胞反应性的反向信号。通过TACE/ADAM17对膜结合的TNFα的切割释放了55 kDa可溶性三聚体的TNFα。tnfα的三聚体结合了无处不在的TNF RI和造血细胞受限的TNF RII，这两种细胞也表示为同二聚体。TNFα通过控制凋亡来调节淋巴组织的发育。它还通过诱导血管内皮细胞和巨噬细胞的激活来促进炎症反应。TNFα是几种炎症性疾病中的关键细胞因子。它通过对胰岛素耐药性和脂肪酸代谢的影响有助于2型糖尿病的发展。
验证细胞表面蛋白酶作为癌症治疗的药物靶点：我们知道什么？我们要做什么？
摘要：细胞表面蛋白酶（也称为外蛋白酶）是跨膜和膜结合酶，参与各种生理和病理过程。几个成员，最显著的是二肽基肽酶 4 (DPP4/CD26) 及其相关家族成员成纤维细胞活化蛋白 (FAP)、氨基肽酶 N (APN/CD13)、解整合素和金属蛋白酶 17 (ADAM17/TACE) 以及基质金属蛋白酶 (MMP) MMP2 和 MMP9，通常在癌症中过度表达并与肿瘤功能障碍有关。由于这些外蛋白酶具有多方面的作用，已被证实是癌症的治疗靶点。已经开发出许多抑制剂来靶向这些酶，试图控制它们的酶活性。尽管这些化合物的临床试验在大多数情况下没有显示出预期的结果，但外蛋白酶抑制剂领域正在不断发展。本综述总结了目前关于该主题的知识，并重点介绍了最近开发的更有效、更有选择性的靶向外蛋白酶的药物，其中包括小分子量抑制剂、肽缀合物、前药或单克隆抗体 (mAb) 及其衍生物。这些有希望的途径有可能为癌症治疗提供新的治疗策略。
验证细胞表面蛋白酶作为癌症治疗的药物靶点：我们知道什么？我们要做什么？
摘要：细胞表面蛋白酶（也称为外蛋白酶）是跨膜和膜结合酶，参与各种生理和病理过程。几个成员，最显著的是二肽基肽酶 4 (DPP4/CD26) 及其相关家族成员成纤维细胞活化蛋白 (FAP)、氨基肽酶 N (APN/CD13)、解整合素和金属蛋白酶 17 (ADAM17/TACE) 以及基质金属蛋白酶 (MMP) MMP2 和 MMP9，通常在癌症中过度表达并与肿瘤功能障碍有关。由于这些外蛋白酶具有多方面的作用，已被证实是癌症的治疗靶点。已经开发出许多抑制剂来靶向这些酶，试图控制它们的酶活性。尽管这些化合物的临床试验在大多数情况下没有显示出预期的结果，但外蛋白酶抑制剂领域正在不断发展。本综述总结了目前关于该主题的知识，并重点介绍了最近开发的更有效、更有选择性的靶向外蛋白酶的药物，其中包括小分子量抑制剂、肽缀合物、前药或单克隆抗体 (mAb) 及其衍生物。这些有希望的途径有可能为癌症治疗提供新的治疗策略。
供体淋巴细胞输注和细胞疗法
结果：在基线时确定了十二个基于其转录谱的角膜免疫细胞群体，由单核细胞，居民（RMP）和MMP12/13高巨噬细胞，树突状细胞（CDC2），中性粒细胞，中性粒细胞，肥大细胞，T/B细胞，PER T/B细胞和天生（γdtt和gudinte nk and l canty）和nk和l lcc2 and y lcc2 and lcc2和l lcc2 and lcc2 and y l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l l canty and contion nk and l canty and。T细胞和常驻巨噬细胞（RMP）分别是正常角膜中最大的人群，分别占18.6％和18.2％。rmp增加到55.2％的细胞。随着细胞因子和趋化因子（TNF，CXCL1，CCL12，IL1RN）的增加，RMP中的1,365个基因表达显着变化（adj p <0.0001），炎症标记（VCAM，ADAM17，JUNB），TAM受体（TAM受体（MERTK）和SEROME和SENES和M.HC和M.HC和MHC。发现了从单核细胞到末端状态RMP的分化轨迹。吞噬作用，C型凝集素受体信号传导，NF-kappa B信号传导和Toll样受体信号传导是这些细胞活性增强的途径之一。MRC1 + RMP的百分比在角膜中增加，并且在与上皮神经丛相邻的基底上皮中观察到它们。趋化因子CXCL1的浓度在角膜中增加，并增加了对局部施用的高渗盐水的刺激/疼痛反应。
可溶性 AXL 作为黑色素瘤疾病进展和生存的标志
受体酪氨酸激酶 AXL 是一种在癌症中上调的单次跨膜蛋白，与较低的存活率和治疗耐药性有关。AXL 可以被 A 解整合素和金属蛋白酶 (ADAM)10 和 ADAM17 切割，产生可溶性的蛋白质。据报道，可溶性 AXL (sAXL) 升高与肝细胞癌、肾癌、1 型神经纤维瘤病和炎症性疾病的病情进展有关。在目前的研究中，我们分析了黑色素瘤患者血液中的 sAXL 水平，并表明 sAXL 随着病情进展而增加。此外，研究发现，在接受伊匹单抗治疗的 IV 期患者中，sAXL 水平升高与两年生存期较短相关。此外，我们还表明 sAXL 水平与切除的黑色素瘤淋巴结转移中表达 AXL 的细胞百分比有关。这一发现在体外得到了验证，其中细胞培养基中的 sAXL 水平与细胞中的 AXL 表达相对应。使用小分子抑制剂 BGB324 抑制 AXL 可降低 sAXL 水平，而通过增加蛋白质稳定性可提高细胞表达。我们的研究结果表明，量化 sAXL 血液水平是一种简单且易于评估的确定细胞 AXL 水平的方法，应进一步评估其作为疾病进展和治疗反应的生物标志物的用途。
重组小鼠FLT3L无载体
描述 小鼠 FLT3L 最初是从鼠 T 细胞系 P7B-0.3A4 克隆出来的；人类和小鼠 FLT3L 蛋白有 72% 的氨基酸相同性。FLT3L 是合成的 I 型膜结合蛋白，经切割后可变成可溶性生长因子。此外，据报道，由于可变剪接，可溶形式的 FLT3L 也存在。TACE (ADAM17) 在 FLT3L 胞外域脱落中起关键作用；事实上，缺乏 TACE 的小鼠的血清 FLT3L 水平会降低。FLT3L 对两种主要树突状细胞 (DC) 亚群的发育至关重要：常规树突状细胞 (cDC) 和浆细胞样树突状细胞 (pDC)。树突状细胞发育或数量的变化会改变 T 细胞免疫力和耐受性。 DCs 和 Tregs 之间的反馈回路通过 FLT3L 进行调节，因为研究表明，DC 扩增引起的 Tregs 增加会延迟小鼠 1 型自身免疫性糖尿病和 IBD 的发病。此外，FLT3L 促进 Tregs 的形成，从而降低小鼠抗原诱发性关节炎的严重程度。类风湿性关节炎 (RA) 患者的滑液中 FLT3L 升高，FLT3L 已被纳入预测可能发展为 RA 的临床前标志物组。疟原虫感染触发的先天传感通路通过 FLT3L 释放调节 DC 稳态和适应性免疫。在疟原虫感染期间，人类和小鼠体内检测到高水平的 FLT3L 和增加的 DCs。