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一种针对神经元精确基因组编辑的优化CRISPR/CAS9方法
摘要在非分裂细胞（如神经元）中，大型DNA片段对标记内源性蛋白的有效敲入仍然尤其具有挑战性。，我们以T WO（TKIT）指南为基于CRISPR/CAS9的新方法开发了T ARGE，以高效且精确的基因组敲入。通过靶向非编码区域TKIT对indel突变具有抗性。我们证明了具有各种标签的内源性突触蛋白的TKIT标记，在小鼠原发性培养的神经元中的效率高达42％。在小鼠中利用子宫电穿孔或病毒注射，可以将AMPAR亚基标记为超超金霉素，从而可以使用两光子显微镜在体内可视化内源性AMPARS。我们进一步使用TKIT来评估内源性AMPAR的迁移率，并在光漂白后荧光回收率。最后，我们表明TKIT可用于标记大鼠神经元中的AMPAR，在另一种模型生物体中证明了精确的基因组编辑，并突出了TKIT作为可视化内源性蛋白质的方法的广泛潜力。
双光子谷氨酸解笼研究树突棘的结构和功能可塑性
突触连接的数量和强度会因经验和活动而发生变化，这推动了学习过程中神经回路的细化。哺乳动物大脑皮层中的大多数兴奋性突触都发生在树突棘上，树突棘是神经元树突的微观膜状突起 [ 1 , 2 ]。精确调节树突棘的生长、稳定和消除对于学习至关重要 [ 3 – 5 ]。树突棘的体积也受到动态调节，并且与 AMPA 型谷氨酸受体 (AMPAR) 的数量高度相关，后者介导快速兴奋性突触传递；因此，树突棘的大小与突触功能紧密相关 [ 6 ]。事实上，通过诱导长期增强 (LTP) 而增加的突触强度与树突棘扩大有关 [ 7 , 8 ]，而通过诱导长期抑制 (LTD) 而降低的突触强度与树突棘收缩或丢失有关 [ 8 , 9 ]。树突棘发育和可塑性机制失调可导致树突棘改变
自身免疫性脑炎的最新进展 - Thieme Connect
摘要 自 2007 年描述与 N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体 (抗-NMDARE) 相关的自身免疫性脑炎 (AE) 以来，已报道了 12 多种其他临床综合征和抗体。在本文中，我们回顾了与细胞表面抗体和抗 GAD 相关神经系统综合征相关的 AE 的病理生理学、遗传学、诊断陷阱和临床表型的最新进展。遗传学研究报告了抗-LGI1、抗-Caspr2、抗-IgLON5 和抗-GAD 与人类白细胞抗原 (HLA) 的关联。后续研究表明，认知功能障碍、精神症状、睡眠障碍和适应性行为功能障碍主要针对抗-NMDARE。晚发型抗-NMDARE 和抗-GABA-B 受体 (GABA-BR) 脑炎患者的预后较差，且肿瘤关联不同。此外，抗 LGI1、抗 AMPAR、抗 CASPR2 和抗 IgLON5 的临床谱得到扩展，包括新的鉴别诊断。AE 的诊断标准已调整为适合儿科人群，并提出了一种诊断算法，考虑到潜在的模仿和误诊。我们还回顾了 AE 的商业检测方法的局限性和治疗建议，以及用于短期和长期评估 AE 患者的临床量表以及认知评估。
表观遗传读取器 PHF21B 调节小鼠社会记忆和突触可塑性相关基因
简介 哺乳动物大脑中突触连接的形成是一个高度协调的过程，涉及通过各种整合的表观遗传调节器和转录因子精确控制基因表达。突触发育、功能和可塑性失调会导致神经回路缺陷，从而导致多种神经行为障碍 (1, 2)。突触功能障碍是神经发育障碍（如自闭症谱系障碍、智力障碍和精神分裂症）和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病）的共同特征 (2-4)。例如，NMDA 受体介导 (NMDAR 介导) 和 α -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体介导 (AMPAR 介导) 的传递在自闭症谱系障碍和阿尔茨海默病中受到不利影响。此外，编码突触后支架蛋白 SH3 和多个锚蛋白重复域 (SHANK) 家族成员的基因突变是自闭症和精神分裂症的风险因素 (1)。此外，患者队列的全外显子组测序和靶向候选基因测序以及家族谱系研究已发现与神经行为障碍相关的罕见变异和遗传风险因素 (2)。虽然这些研究有助于了解与突触失调有关的下游蛋白质，但关于上游调节因子和控制其表达的分子机制仍有许多未知之处。
表观遗传读取器 PHF21B 调节小鼠社会记忆和突触可塑性相关基因
简介 哺乳动物大脑中突触连接的形成是一个高度协调的过程，涉及通过各种整合的表观遗传调节器和转录因子精确控制基因表达。突触发育、功能和可塑性失调会导致神经回路缺陷，从而导致多种神经行为障碍 (1, 2)。突触功能障碍是神经发育障碍（如自闭症谱系障碍、智力障碍和精神分裂症）和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病）的共同特征 (2-4)。例如，NMDA 受体介导 (NMDAR 介导) 和 α -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体介导 (AMPAR 介导) 的传递在自闭症谱系障碍和阿尔茨海默病中受到不利影响。此外，编码突触后支架蛋白 SH3 和多个锚蛋白重复域 (SHANK) 家族成员的基因突变是自闭症和精神分裂症的风险因素 (1)。此外，患者队列的全外显子组测序和靶向候选基因测序以及家族谱系研究已发现与神经行为障碍相关的罕见变异和遗传风险因素 (2)。虽然这些研究有助于了解与突触失调有关的下游蛋白质，但关于上游调节因子和控制其表达的分子机制仍有许多未知之处。
对影响全球疾病负担的关键变量的深入审查和差距分析
ABI Acquired brain injury ABLV Australian bat lyssavirus ADEM Acute disseminated encephalomyelitis AES Acute encephalitis syndrome ALS Amyotrophic lateral sclerosis AMPAR α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor AMR Region of the Americas AR African region CASPR2 Contactin-associated protein-2 CFR Case fatality rate CMV Cytomegalovirus CNS Central nervous system CP Cerebral palsy CSF Cerebrospinal fluid D2R Dopamine-2 receptor DALYs Disability-adjusted life years DNA Deoxyribonucleic acid DPPX Dipeptidyl-peptidase-like protein-6 EAN European Academy of Neurology EBV Epstein Barr virus EBVL European bat lyssavirus ECDC European Centre for Disease Prevention and Control EEEV Eastern equine encephalitis virus EFNS European Federation of Neurological Societies EFTA European Free Trade Association ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay EMR Eastern Mediterranean Region EU European Union EUR European Region EV Enterovirus GABAaR γ-aminobutyric acid-A receptor GABAbR γ-aminobutyric acid-B receptor GAVI Global Alliance for Vaccines and Immunisation GBD Global Burden of Disease GlyR Glycine receptor GOS Glasgow Outcome Scale GP General practitioner HHV-6 Human herpesvirus-6 HIC High-income country HSE Herpes simplex encephalitis HSV Herpes simplex virus ICD International Classification of Disease ICU Intensive care unit ID皮内IHME健康指标和评估研究所IM肌内IQR IQR四分位数iv静脉内静脉内静脉炎日本脑炎日本脑炎日本脑炎病毒病毒LCMV淋巴细胞性绒毛膜炎病毒lgi-1
在出生后早期发育过程中移植的星形胶质细胞在小鼠皮层中整合、成熟并长期存活
星形胶质细胞具有复杂的结构、分子和生理特性，并形成支持中枢神经系统电路特定功能的特殊微环境。为了更好地了解星形胶质细胞如何获得其独特特征，我们将未成熟的小鼠皮质星形胶质细胞移植到雄性和雌性小鼠正在发育的皮质中，并评估它们的整合、成熟和存活率。几天之内，移植的星形胶质细胞就形成了形态，并获得了皮质星形胶质细胞典型的区域和平铺行为。移植后 35 – 47 天，星形胶质细胞在形态上看起来成熟，并且表达的 EAAT2/GLT1 水平与未移植的星形胶质细胞相似。移植的星形胶质细胞还支持其区域内的兴奋性/抑制性 (E/I) 突触前末端，并显示正常的 Ca 2 1 事件。移植的星形胶质细胞最初表现出端足水通道蛋白 4 (AQP4) 表达降低和 EAAT1/GLAST 表达升高，这两种蛋白的表达分别在移植后 110 天和一年时恢复正常。为了了解特定大脑区域如何支持星形胶质细胞的整合和成熟，我们将皮质星形胶质细胞移植到正在发育的小脑中。皮质星形胶质细胞与小脑分子层中的伯格曼胶质细胞 (BG) 交织以建立离散区域。然而，移植的星形胶质细胞保留了许多皮质星形胶质细胞特征，包括较高水平的 EAAT2/GLT1、较低水平的 EAAT1/GLAST 以及 AMPAR 亚基 GluA1 的表达缺失。总之，我们的研究结果表明，未成熟的皮质星形胶质细胞在移植后整合、成熟和存活（超过一年）并保留了皮质星形胶质细胞特性。星形胶质细胞移植可用于研究有助于星形胶质细胞发育/多样性的细胞自主（内在）和非细胞自主（环境）机制，以及确定在再生医学中移植星形胶质细胞进行细胞递送或替换的最佳时机。