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lecanemab（leqembi）不是阿尔茨海默氏病
2023年7月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了lecanemab（Leqembi），以治疗阿尔茨海默氏症患者（AD）患者。在2项临床试验中，lecanemab降低了大脑的淀粉样蛋白，并减慢了认知能力下降。在这里，我详细综述了Van Dyck等人的临床试验。（2023）题为“早期阿尔茨海默氏病的lecanemab”，发表在《新英格兰医学杂志》上，刊登了Janu Ary 5，2023年。在这项18个月的试验中，lecanemab的认知能力下降并没有减缓女性的认知能力下降。这尤其重要，因为与男性相比，女性的广告风险增加了两倍，也就是说，女性的2倍是男性的2倍。lecanemab并没有减慢APOE4载体的认知能力下降；相反，它通过2个APOE4基因增强了研究参与者的下降。对于AD患者来说，这是个坏消息，其中60-75％的人至少携带1个APOE4基因。这些关于lecanemab的治疗价值的负面结果使我想知道lecanemab的批准是否是FDA到现在为止FDA的最严重决定，在2021年6月7日批准Aducanumab之后。
Aelis Farma 宣布其 1/2 期临床试验取得积极成果
AEF0217 的 1/2 期临床试验是一项随机、双盲、平行研究，在患有唐氏综合症的年轻人（18 至 35 岁之间）中，每天一次治疗 28 天后，比较一剂 AEF0217（0.2 毫克口服剂量）与安慰剂的效果。该试验的主要目的是评估 AEF0217 的安全性和耐受性，这对于脆弱的唐氏综合症患者群体尤为重要。次要和探索性目标是研究 AEF0217 对唐氏综合症年轻人行为障碍的药代动力学和疗效。这项研究由西班牙巴塞罗那德尔马医院医学研究所 (HMRIB) 的 de la Torre Fornell 教授（首席研究员）和西班牙马德里公主医院的 Real de Asua 博士的团队开展，研究对象为 29 名患有轻度至中度智力障碍的唐氏综合症年轻人。还研究了 AEF0217 治疗的效果与 APOE4 基因型（APOE4 阳性与 APOE4 阴性）的关系。这种基因标记已被证明与内源性大麻素生理学和患阿尔茨海默病的易感性有关。
使用透明的光电神经元阵列宽带非线性调制
抗淀粉样蛋白疗法，包括lecanemab，是阿尔茨海默氏病（AD）的新紧急治疗方法，其重点是从大脑中去除淀粉样蛋白β。AD具有复杂的病理生理学，其特征在于突触失调和淀粉样蛋白β的斑块和含有神经原纤维缠结的斑块的存在[1]。淀粉样蛋白Aβ肽是由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的切割形成的，即神经元突触中的跨膜蛋白，通过β泌尿蛋白酶和γ泌尿酶[1，2]形成。随后将其分泌为Aβ单体进入细胞外空间，该空间具有聚集的偏见，形成可溶性低聚物，原纤维，然后形成斑块[1，3]。Aβ清除率部分通过载脂蛋白E（APOE）进行了调节，该载脂蛋白E（APOE）由APOE基因编码[4，5]。apoE具有三个不同的等位基因的多态性，它们编码三个同工型：E2，E3和E4。APOE4等位基因的存在与基因剂量依赖性AD风险和更早的发作有关，并且发现APOE4的存在与Aβ的清除较慢有关，因此，APOE3和APOE3，然后是APOE2的较早和更高的Aβ积累[4，5]。
Aducanumab、gantenerumab、BAN2401 和 ALZ-801—...
大量证据表明，β淀粉样蛋白 (A β ) 在阿尔茨海默病 (AD) 的发病机制中起着致病和起始作用。然而，只有少数抗淀粉样蛋白药物在临床试验中表现出有意义的疗效。我们评估了长期试验中具有积极临床或生物标志物作用的抗淀粉样蛋白药物的统一特征，并分析了药理学特征如何决定它们的临床产品特征。四种有可能在短期内获得批准的药物符合这些标准：注射抗体 aducanumab、gantenerumab 和 BAN2401，以及小分子口服药物 ALZ-801。Aducanumab 和 BAN2401 对临床和生物标志物结果均表现出显著疗效；gantenerumab 表现出显著的生物标志物作用，迄今为止尚无临床疗效报告；和 ALZ-801 在载脂蛋白 E 基因 (APOE4) ε 4 等位基因纯合的高危患者人群中表现出显著的临床效果，且海马体积呈剂量依赖性保存。我们探讨了这些药物的药理特性（即对 A β 寡聚体的选择性、血浆半衰期、脑渗透性和脑暴露峰值时间）如何决定它们的临床特征。这些药物共同的一个关键特性是它们能够作用于神经毒性的可溶性 A β 寡聚体，尽管程度不同。Aducanumab 和 gantenerumab 部分靶向寡聚体，同时主要清除不溶性淀粉样斑块；BAN2401 优先靶向可溶性原纤维（大寡聚体）而不是斑块；ALZ-801 阻断寡聚体的形成而不与斑块结合。对 A β 寡聚体的选择性程度和脑暴露决定了临床疗效的大小和开始，而斑块的清除与血管源性脑水肿有关。只有最高剂量的 aducanumab 和 BAN2401 才显示出适度的疗效，而更高的剂量受到血管源性水肿风险增加的限制，尤其是在 APOE4 携带者中。这些限制是可以避免的，并且可以通过小分子药物来提高疗效，这些药物可以选择性地抑制 A β 寡聚体的形成或阻断其毒性，而不会清除淀粉样斑块。最先进的选择性抗寡聚体药物是 ALZ-801，一种优化的曲米普罗酸口服前体药物，它在纯合 APOE4/4 AD 受试者中显示出疗效。ALZ-801 选择性地完全抑制 A β 42 寡聚体的形成
儿童和青少年的运动脑震荡
• 结构成像 – CT、MRI、扩散张量成像 • 功能成像 – 更多用于研究 – fMRI、PET、脑 SPECT • 光谱学：磁共振光谱 (MRS)、近红外光谱 (NIRS) • 平衡测试 – BESS、感觉组织测试 (SOT)、步态测试、虚拟现实 • 电生理测试 – EEG、诱发电位 (EK)、事件相关电位 (ERP)、脑磁图 (MEG)、心率变异性 – 遗传学：APoE4、通道病 • 血液标志物：S100、神经元特异性烯醇化酶、裂解 – Tau 蛋白、谷氨酸
载脂蛋白E3和E4同工型在对抗内毒素
载脂蛋白E（APOE）分布在各种人体组织中，在脂质代谢中起着至关重要的作用。最近的涉及量已经发现了APOE功能的另一个方面，揭示了其在宿主防御细菌感染中的作用。为了评估APOE3和APOE4的抗菌属性，我们使用铜绿假单胞菌和大肠杆菌进行了抗菌测定。探讨了来自大肠杆菌的ApoE同工型和脂多糖（LPS）之间的相互作用，我们进行了多个实验，包括凝胶移位分析，CD和荧光光谱。此外，通过原子分辨率分子动力学模拟，APOE同工型与LPS之间的相互作用进一步确定。LPS的存在诱导了APOE同工型的聚集，这是通过特定淀粉样蛋白染色以及荧光和电子显微镜确认的现象。通过体外和体内实验研究了APOE3/4同工型的清除作用。总而言之，我们的研究确定，与APOE3相比，APOE同工型与LPS具有与LPS的结合，对APOE4观察到更为明显的APED和复杂形成。此外，我们的数据表明，ApoE同工型通过聚集中和LPS，导致在实验动物模型中减少局部炎症。此外，两种同工型都表现出对铜绿假单胞菌和大肠杆菌生长的抑制作用。这些发现为人体中APOE的多功能性提供了新的见解，尤其是在细菌感染过程中其在先天免疫中的作用。
ADNI3协议编号：ATRI-001
AD Alzheimer's Disease ADAS-Cog Alzheimer's Disease Assessment Scale – Cognitive ADC Alzheimer's Disease Center ADEAR Alzheimer's Disease Education & Referral Center, under the NIA ADNI Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative ADNI1 Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative - 1 ADNI2 Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative - 2 ADNI-GO Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative – Grand Opportunity PCORNet Patient Centered Outcomes Research Network AE Adverse Event AMNART American National Adult Reading Test APOE/APOE4 Apolipoprotein E (APOE) epsilon 4 (APOE4) ATRI Alzheimer's Therapeutic Research Institute Aβ Beta Amyloid ASL Arterial Spin Labeling CBB COGSTATE简短电池CCI认知变化指数CDR临床痴呆评级CSF脑脊液CT CT计算机层析成像DBGAP DBGAP DBGAP DBGAP数据库DNA脱氧核糖核酸DSMB数据安全监测委员会DSM-IV诊断和统计ECRISINIS IMPHITION ECRINCTION IMPRICTION IMPORTINC Case Report Form EDC Electronic Data Capture (System) EMCI Early Amnestic Mild Cognitive Impairment ECog Everyday Cognition FCI-SF Financial Capacity Instrument – Short Form FAQ Functional Activities Questionnaire (Activities of Daily Living) FDG Fluorodeoxyglucose FLAIR Fluid Attenuation Inversion Recovery fMRI Functional Magnetic Resonance Imaging GCP Good Clinical Practice
来自人类诱导性多能干细胞的 TREM2 修饰小胶质细胞中 TREM2 相关衔接蛋白 DAP12 的差异表达
人类小胶质细胞是必需的免疫细胞，可通过调查和协助清理周围环境来帮助调节中枢神经系统 (CNS) 的稳态微环境。在阿尔茨海默病 (AD) 中，患者的神经元周围 β-淀粉样斑块增多，这被认为是由小胶质细胞功能障碍引起的。AD 的遗传风险因素包括 APOE4 等位基因和 TREM2 变异，但原代细胞和组织的可用性有限限制了进行全面研究以更好地了解遗传影响的能力。在此，我们建议使用由 TREM2 修饰的 iPSC 系产生的人类诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的小胶质细胞作为小胶质细胞的现成来源，用于研究与神经退行性疾病相关的机制。
CETP抑制剂（Cetrapibs）
认知活力报告®是由神经科学家在阿尔茨海默氏症药物发现基金会（ADDF）上撰写的报告。这些科学报告包括分析药物，开发药物，药物靶标，补充剂，营养学，食品/饮料，非药物干预措施和危险因素。神经科学家评估了可能影响脑部健康的与年龄相关的健康问题（例如心血管疾病，癌症，糖尿病/代谢综合征）的潜在益处（或危害）。此外，这些报告还包括对安全数据的评估，如果可用的临床试验以及临床前模型的评估。bumetanide证据摘要一些研究表明，白甲酰胺可以预防AD，特别是在APOE4载体中，但没有临床试验验证了这些发现。正常性低血压和低钾血症是常见的副作用。