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胰腺癌中 ANGPTL4 过表达的转录组学和功能分析提名逆转化学耐药性的靶点
摘要 胰腺导管腺癌 (PDAC) 是根据五年生存率得出的最致命癌症之一。了解化学耐药性可以制定新的治疗策略来改善患者的预后。肿瘤中高水平的 ANGPTL4 与胰腺癌的不良预后相关。我们发现 ANGPTL4 过表达会导致体外对吉西他滨产生耐药性并缩短患者的生存时间。ANGPTL4 的过表达会诱导肿瘤侵袭和转移、增殖和分化以及抑制细胞凋亡的转录特征。为了更好地了解 ANGPTL4 如何导致耐药性并探索它是否可能成为有用的治疗靶点，我们测量了 ANGPTL4 过表达或敲低的细胞的转录反应。我们还测量了吉西他滨治疗对这些细胞的影响。这些分析揭示了与 ANGPTL4 激活和吉西他滨反应相关的基因的重叠特征。患者 PDAC 组织中该标记基因表达增加与患者生存期缩短显著相关。我们确定了 42 个与 ANGPTL4 共同调控且对吉西他滨治疗有反应的基因。ITGB4 和 APOL1 就是其中之一。在过表达 ANGPTL4 的细胞系中敲低这两个基因可逆转观察到的吉西他滨耐药性并抑制与上皮间质转化 (EMT) 和 ANGPTL4 过表达相关的细胞迁移。这些数据表明 ANGPTL4 促进 EMT 并调节基因 APOL1 和 ITGB4。重要的是，我们表明抑制这两个靶标可逆转化学耐药性并降低迁移潜力。我们的研究结果揭示了调节肿瘤对治疗反应的新途径，并提出了胰腺癌的相关治疗靶点。
顶点2023公司责任报告
我们是一家全球生物技术公司，它投资于科学创新，为严重疾病的人创造变革性药物。我们批准了治疗多种慢性遗传遗传疾病的基本原因的药物，包括囊性纤维化，严重的镰状细胞疾病和依赖于输血依赖性β丘脑症 - 并继续在这些疾病中推进临床和研究计划。我们还拥有强大的临床研究疗法，这些研究疗法在其他严重疾病中的一系列方式中，我们对因果人类生物学有深刻的了解。在2023年底，其中包括急性和神经性疼痛，APOL1介导的肾脏疾病，1型糖尿病，1型肌动型肌营养不良症和α-1抗抗蛋白酶缺乏症。我们的临床前管道代表了下一波创新，也是广泛，多样化且迅速发展的。
人类癌症中功能性A-to-I RNA编辑事件的综合研究
摘要 腺苷到肌苷 (A-to-I) RNA 编辑占人类所有 RNA 编辑事件的近 90%，据报道它与多种癌症的致瘤性有关。然而，对癌症中功能性 A-to-I RNA 编辑事件的全面图谱仍然不足。为了填补这一空白，我们系统而深入地分析了来自 Cancer Genome Atlas 的 33 种癌症样本中 A-to-I RNA 编辑事件的多种致瘤机制。对于 1,500,000 个量化的 RNA 编辑事件中的个别候选事件，我们进行了不同类型的下游功能注释。最终，我们确定了 24,236 个潜在功能的 A-to-I RNA 编辑事件，包括 APOL1、IGFBP3、GRIA2、BLCAP 和 miR-589-3p 中的案例。这些事件可能在肿瘤发生过程中发挥关键作用，因为它们具有与肿瘤相关的编辑频率，或可能对改变的表达谱、蛋白质功能、剪接模式和肿瘤基因的 microRNA 调控产生影响。我们的功能性 A-to-I RNA 编辑事件 ( https://ccsm.uth.edu/CAeditome/ ) 将有助于从 A-to-I RNA 编辑角度更好地了解癌症病理学。
HIV感染中的肾脏并发症
人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是全球重大健康挑战，会影响包括肾脏在内的多个器官系统。HIV感染的肾脏表现是多种多样的，包括从急性肾脏损伤（AKI）到慢性肾脏病（CKD）的各种疾病，具有与病毒本身有关的不同病理机制，机会性感染，机会性感染和抗逆转录病毒疗法（ART）[1] [1]。了解这些肾脏并发症对于优化艾滋病毒患者的管理以及缓解相关的发病率和死亡率至关重要。艾滋病毒对肾脏的直接影响是由艾滋病毒相关肾病（Hivan）举例说明的。Hivan的特征是倒塌的局灶性分段性肾小球硬化症（FSGS），微囊管状扩张和间质性炎症。在临床上，患者经常出现蛋白尿，肾病综合征和迅速进行性肾功能障碍[2]。HIVAN的发病机理涉及通过HIV直接感染肾上皮细胞，导致细胞增殖，凋亡和足细胞损伤失调。有效的艺术大大降低了Hivan的发病率；但是，它仍然是未经治疗或晚期诊断患者中CKD的重要原因[3]。
生物制药最新更新
Cleerly（美国丹佛）筹集了 1.06 亿美元资金，以扩大其 AI 驱动的心血管成像解决方案的商业增长和临床证据生成。Antag Therapeutics（丹麦哥本哈根）在 A 轮融资中筹集了 8400 万美元，以支持 AT-7687 的临床开发，AT-7687 是一种针对 GIPR 拮抗作用的下一代减肥疗法。Nuvig Therapeutics（美国加利福尼亚州）在 B 轮融资中筹集了 1.61 亿美元，以推进用于 CIDP 和其他自身免疫性疾病的 NVG-2089 的 2 期开发，并支持其临床前管线。Maze Therapeutics（美国加利福尼亚州）在 D 轮融资中筹集了 1.15 亿美元，以推进其主要资产，用于治疗 APOL1 肾病的 MZE829 和用于治疗慢性肾病和苯丙酮尿症的 MZE782。 Cleerly（美国丹佛）筹集了 1.06 亿美元资金，以扩大其 AI 驱动的心血管成像解决方案的商业增长和临床证据生成。Antag Therapeutics（丹麦哥本哈根）在 A 轮融资中筹集了 8400 万美元，以支持 AT-7687 的临床开发，AT-7687 是一种针对 GIPR 拮抗作用的下一代减肥疗法。Qi Biodesign（中国北京）在 A 轮融资中筹集了 7500 万美元，以加强研发、推进其 SEEDIT™ 平台、支持产品开发和构建商业化平台。
长期，症状和潜在机制
a 2AP: Anti-Plasmine A 2 ACE2: Angiotensin converting enzyme 2 ADEV: extracellular vesicle derived from AGCC astrocytes: Gras with short chain Ampk: Kinase amp protein dependent Ana: anti-nuclear antibody APL: anti-phospholipid antibodies Apol1: Apolipoprotein L1 AP2: 2型AVC肺泡细胞：BHE脑部卒中：Hémato-脑脑屏障CCL：带半胱氨酸膜性cDC的趋化因子配体：常规树突状细胞：复杂呼吸链CIIII-10的子单位6 6 of Histocompatibility CMV: cytomegalovirus covars: monitoring and anticipation committee of health risks CSH: Hematopoietic stem cell Cyp: Cytochrome DDC: Dopa-Decarboxylase DFG: GLUSEURUL DDP4 GLUSEURAL FILTRATION: DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 E: Protein SARS-COV-2 EBNA：EPSTEIN-BARR核EBV：Epstein Barr病毒EM / SFC：肌电脑脊髓炎 / ERGIC慢性慢性疲劳综合征：内质网隔室的中间室内室内室内室内室内室内室内室，可质性网状 - 高尔基氏菌Et-1：endophinin-1 fsh：endophelin-1 fsh：follolicular刺激刺激性刺激激素刺激激素刺激激素1：1：1：fsh：FSH：FSH：fshelin-1：fsh：1：1：1：fsh：FSH： ：垂体性促性腺激素GSK3β的释放激素：糖原合酶激酶3βH2 S：硫化氢具有：HCOV HCOV的高度权威：人冠状病毒IFN：Interferon
项目详细信息项目代码MRCPHS25BRMUNAFò标题使用各种队列，方法和新颖的措施来了解饮食之间的关系，pH
项目详细信息项目代码MRCPHS25BRMUNAFò标题使用多种同类群体，方法和新颖的措施，以了解饮食，体育锻炼和健康结果之间的关系研究主题人群健康科学总结饮食的某些方面（例如，高盐摄入量）和较低的体育锻炼和较低的体育锻炼是已知的较差的健康状况。然而，其他特定食物类型（例如，超级加工的食物，全麦）和不同的体育锻炼水平（例如久坐的中度/剧烈活动）对健康的影响尚不清楚。此外，尚不清楚这些关系在不同种族之间是否相同。该项目将使用一系列方法（包括遗传方法）从不同数据集中进行三角剖分证据，以对饮食，体育锻炼和健康结果的特定方面之间的关系进行因果推断，从而为“危险”组的健康干预措施告知健康干预措施。描述背景：已知饮食的某些方面（例如，高盐摄入量，低纤维摄入量）和较低的体育锻炼会导致健康结果较差。然而，其他饮食元素（例如，特定的大量营养素，饮食模式，食物组）的影响以及不同体育活动水平的相对重要性（例如久坐行为与中度或剧烈的身体活动对健康结果）的影响不太清楚。此外，饮食和体育锻炼对健康结果的影响可能会因人的种族而异。但是，大多数研究都将低收入和教育归因于少数群体中观察到的负面健康结果，饮食不良和PA低的较高风险。例如，我们知道，2型糖尿病风险取决于种族背景，其研究报告的研究报告是中东和北非，撒哈拉以南非洲和欧洲下降的人的2型糖尿病患病率的两倍以上（Meeks等人，2016年）。的一部分是通过特定种族中糖含糖饮料的更高摄入量来解释的（Saab等，2015），其他研究表明，与种族相关的遗传多态性和增加糖暴露的易感性之间的关联（López-Portillo等）（López-Portillo等人，20222年）。同样，在非洲后代（Balafa＆Kalaitzidis，2020）中也报道了盐的敏感性提高，该组更有可能携带APOL1基因多态性，从而导致心血管疾病的风险更高（Ito等人，2014年）。因此，了解不同的饮食和身体活动因素如何影响这些社会因素以外的不同人群的不同健康结果，包括遗传学观点至关重要。将其与欧洲祖先的结果进行比较也很重要。目的：该项目旨在了解饮食的特定因素和体育锻炼如何影响健康结果。尤其是这些关系是因果关系，以及在各种人群中的影响是否存在。目标：该项目的目标是理解：1。饮食和体育锻炼的特定因素如何影响身心健康的结果，这是否反映了因果关系
途径驱动的稀有种系变体与移植相关的血栓形成微型病变（TA-TMA）
这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。通信：Matthias Kretzler，华纳 - 兰伯特/帕克戴维斯戴维斯教授，医学/肾脏科学和计算医学与生物信息学，密歇根大学，1560毫秒II，1150 W Medical Center DR-SPC5676，Ann Arbor，密歇根州Ann Arbor，密歇根州48109-5676，美国。kretzler@umich.edu。披露MK报告来自国立卫生研究院（NIH）的赠款；密歇根大学的非财务支持；通过密歇根大学的资金，来自Goldfinch Bio，Boehringer-Ingelheim，Certa，Travere和Maze Therapeutics的资金；以及通过密歇根大学（NIH）与NIH，Chan Zuckerberg计划，JDRF，Roche，Roche，Roche，Astrazeneca，Novo Nordisk，Moderna，Moderna，Chinook Innovication Medicine，Chinook，Angion Pharmaceuticals，Renalytixai，Eli Lilly Lilly，Regenern，Renderean，Jenansissen，Inioniss，Inioners和J.通过Astellas，Poxel，Janssen和Novo Nordisk的密歇根大学通过密歇根大学的咨询费用；并在NIH - 国际促进转化科学中心（NCATS）理事会和肾脏肾脏国际委员会任职。此外，MK和WJ还具有授权专利，PCT/EP2014/073413“生物标志物和用于进展预测的慢性肾脏病”。 HT报告肾脏策略有限责任公司的就业。他与Aclipse，Angion，Goldfinch Bio，Maze Therapeutics，Natera（Renasight），Otsuka（数据安全监测委员会[DSMB]儿科试验主席），Travere Therapeutics，Inc，Boehringer-ingelheim，eppepv和phasev和eppepv and phasev和walder;以及参加由Astellas和Reata组织的肾小球疾病板的荣誉症。他是DUPRO的指导委员会和科学顾问委员会（Duplex [Sparsentan研究，对主要局灶性节段性肾小球硬化症患者的研究{FSGS}]，并保护[Sparsentan对IGA Nephropathy试验患者治疗的Sparsentan对治疗的影响和安全性的研究）他是肾脏健康计划董事会成员；儿科肾病，肾小球疾病和肾脏360的编辑委员会成员；并担任Nephcure肾脏国际的合作伙伴，致力于促进小儿参与肾小球疾病（Pioneer）的临床试验。LB报告了NIH，国家糖尿病与消化研究所和肾脏疾病（NIDDK）和国家癌症研究所（NCI）的当前工作之外的赠款；来自Elsevier-DP4Kidney的特许权使用费/许可；来自Vertex，Protalix和Sangamo的咨询费；以及基于DL的多站点的多个二次分割的专利。 她还在国际肾小球疾病学会的指导和临床试验委员会中。 se报告与Novo Nordisk，Astrazeneca，Gilead Sciences Inc，Janssen Pharmaceuticals，Eli Lilly and Company，Travere Therapeutics，Certa，Boehringer Ingelheim，Angion，Angion，BioMedica，BioMedica，Regeneron，Roche和Chinook通过Michigan大学。 LBH报告了当前工作之外的NIH的资金。 WJ通过密歇根大学获得了欧洲委员会的资金； Travere Therapeutics的咨询费；国际肾脏病学会的旅行支持；并且是美国肾脏病学会的成员。 CG得到了NIDDK的资金来支持这项工作。LB报告了NIH，国家糖尿病与消化研究所和肾脏疾病（NIDDK）和国家癌症研究所（NCI）的当前工作之外的赠款；来自Elsevier-DP4Kidney的特许权使用费/许可；来自Vertex，Protalix和Sangamo的咨询费；以及基于DL的多站点的多个二次分割的专利。她还在国际肾小球疾病学会的指导和临床试验委员会中。se报告与Novo Nordisk，Astrazeneca，Gilead Sciences Inc，Janssen Pharmaceuticals，Eli Lilly and Company，Travere Therapeutics，Certa，Boehringer Ingelheim，Angion，Angion，BioMedica，BioMedica，Regeneron，Roche和Chinook通过Michigan大学。LBH报告了当前工作之外的NIH的资金。WJ通过密歇根大学获得了欧洲委员会的资金； Travere Therapeutics的咨询费；国际肾脏病学会的旅行支持；并且是美国肾脏病学会的成员。CG得到了NIDDK的资金来支持这项工作。DSG报告了NIH的过去研究资金，疾病控制与预防中心，美国食品和药物管理局，Travere Therapeutics，Reata，Novartis和Boehringer Ingelheim；从Roche/Genentech和Vertex支付给密歇根大学的过去咨询费；过去参加DSMB的NIH；是肾脏研究网络协调中心的前任主任； and being the unpaid project colead of the National Kidney Foundation improving vaccination in the kidney disease community project, the past colead of the Kidney Health Initiative Pediatric IgA nephropathy project, the past member of the Kidney Health Initiative FSGS outcomes project, and the past planning committee member for the NephCure- and Kidney Health Initiative–sponsored workshop entitled Pathways to SGLT2i for renoprotection在小儿CKD中。JRS报告了NCAT，NIDDK和Nephcure Hidney International的资金，以支持这项工作，NIDDK，Calliditas，Niaid/Immuna Tolerance Network，Chinook和Chinook和Vertex在这项研究中。他已从赛诺菲获得了特许权使用费或许可费； Boehringer Ingelheim的咨询费；美国发行的专利美国/11,645,753，“使用肾脏活检全幻灯片图像进行基于深度学习的多站点的多站点，多个肾脏病理学的分割”，《发明披露》“用于APOL1相关的肾脏疾病和前宾夕法尼亚的转基因小鼠模型”；和主持肾脏X肾脏创新加速器的指导委员会。WRU已获得NIH和Boehringer Ingelheim International Gmbh/certa Therapeutics/Travere Therapeutics Inc的资助，并获得了NIH U01研究的共同评估者和2次R01研究，与本文无关。她是美国人类遗传学会和遗传咨询杂志编辑委员会委员会成员。lhm报告了NIDDK和NCAT的赠款，以支持本文，以及Boehringer-Intelheim，Travere Therapeutics和Reliant Glycosciences的Boehringer-Intelheim赠款，与密歇根大学与本研究无关。她曾在Reata Pharmaceuticals，Calliditas Therapeutics和Travere Therapeutics的顾问委员会任职；并以ASN ACP，Travere，Calliditas和Chinook Therapeutics为顾问委员会成员或相关演讲的Honoraria。在这项工作之外，她期望获得Vertex的咨询费；并且是NIDDK-KUH（肾脏，泌尿科和血液疾病的部门）COVID试验DSMB成员和美国肾脏学会的理事会成员。所有其他作者都不宣布竞争利益。