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全基因组 CRISPR/Cas9 筛选确定钙网蛋白是 ATF6⍺ 的选择性抑制因子
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权所有者于 2024 年 2 月 11 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2024.02.10.579381 doi：bioRxiv 预印本
全基因组 CRISPR/Cas9 筛选鉴定出钙网蛋白是 ATF6α 的选择性抑制因子
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2024 年 5 月 31 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.02.10.579381 doi：bioRxiv 预印本
青春期前连续的饮食叶酸forti forti forti forta forts ...fatostatin通过减少SREBP2介导的胆固醇代谢在肿瘤渗透T淋巴细胞
FATOSTATIN是否施加免疫调节作用取决于SREBP2介导的胆固醇代谢引起的ER应激的抑制。实时PCR结果表明，与对照组相比，TS组的EIF2AK3，ATF4，ATF6，ATF6，ATF6，ATF6，ATF6，ATF6，XBP1（XBP1的活性形式）显着上调，但仅由Fatostatin降低了这些基因，XBP1中的一种（图。7a）。同时，还发现Fatostatin抑制了与UPR相关基因DDIT3的表达（图7a）。此外，ER中反应性氧（ROS）水平的流式细胞仪和免疫荧光的结果也显示出fatostatin干预后相似的抑制作用（图7b-d）。进一步验证Fatostatin的免疫调节作用取决于XBP1介导的ER
未折叠蛋白反应效应物 XBP1u 抑制病毒基因表达和复制
摘要 未折叠蛋白反应 (UPR) 是一种细胞稳态回路，通过三条 ER-核信号通路调节 ER 中的蛋白质合成和加工。一条通路由肌醇需要酶 1 (IRE1) 触发，该酶剪接 X-box 结合蛋白 1 (Xbp1) mRNA，从而使 XBP1s 表达。另一条 UPR 通路激活激活转录因子 6 (ATF6)。我们在这里表明，小鼠巨细胞病毒 (MCMV)（一种原型 b 疱疹病毒）利用 UPR 来调节其自身的生命周期。MCMV 在感染后早期激活 IRE1-XBP1 通路以减轻 XBP1u（未剪接的 Xbp1 mRNA 的产物）的抑制。XBP1u 通过阻断 XBP1s 和 ATF6 对病毒主要立即早期启动子的激活来抑制病毒基因表达和复制。这些发现揭示了 XBP1s 和 ATF6 作为病毒生命周期激活剂的冗余功能，以及 XBP1u 作为 XBP1s 和 ATF6 介导的激活的强效抑制剂的意外作用。
可以靶向蛋白质稳态通路的多个成分，与 VCP 抑制剂在卵巢癌中产生药物协同作用
摘要：蛋白质质量控制机制在癌症进展中发挥着重要作用，它提供适应性反应和形态稳定性，以应对全基因组拷贝数变异、非整倍体和构象改变的体细胞突变。这种对蛋白质质量控制机制的依赖产生了一种脆弱性，可以通过针对蛋白质质量控制机制的成分来利用这种脆弱性获得治疗益处。最近，含缬氨酸蛋白 (VCP)，也称为 p97 AAA-ATPase，已成为癌细胞中可用于药物治疗的靶点，以影响它们对蛋白质质量控制的依赖性。在这里，我们表明 VCP 抑制剂会在几种卵巢癌细胞系中诱导细胞毒性，这些化合物与米非司酮协同作用，米非司酮是一种先前被证明会诱导非典型未折叠蛋白反应的药物。虽然临床上可达到的剂量的米非司酮会诱导较弱的未折叠蛋白反应，但它会增强 VCP 抑制剂 CB-5083 的细胞毒性作用。从机制上看，米非司酮阻断了 ATF6 在内质网 (ER) 应激反应中的细胞保护作用，同时通过 HRI (EIF2AK1) 介导的信号转导途径激活 ATF4 和 CHOP 的细胞毒性作用。相反，CB-5083 通过 PERK (EIF2AK3) 介导的信号通路激活 ATF4 和 CHOP。这种组合激活了 ATF4 和 CHOP，同时阻断了 ATF6 提供的适应性反应，从而增强了细胞毒性作用和协同药物相互作用。
赖氨酸和蛋氨酸对牛乳腺上皮细胞候选转录因子mRNA表达的影响
已确定必需氨基酸 (EAA) 通过快速改变翻译因子的磷酸化状态来调节乳腺上皮细胞的蛋白质合成。然而，对 EAA 供应的长期转录反应研究得很少。选定了八种转录因子作为 EAA 通过氨基酸反应 (ATF4、ATF6)、丝裂原活化蛋白激酶 (JUN、FOS、EGR1) 和雷帕霉素复合物 1 的机制靶点 (MYC、HIF1A、SREBF1) 影响乳腺细胞功能的候选介质。目的是确定在施加 EAA 缺乏 24 小时后，这些候选基因的表达是否以及何时在牛乳腺上皮细胞原代培养物中受到影响，并评估 EAA 缺乏对蛋白质合成、内质网大小、细胞增殖和脂肪形成的影响。将分化细胞在代表所有氨基酸的正常生理浓度 (CTL)、低赖氨酸 (LK) 或低蛋氨酸 (LM) 的 3 种处理培养基中的 1 种中培养 24、40、48 或 60 小时。LK 和 LM 均抑制蛋白质合成并激活 ATF4 表达，表明经典的氨基酸反应途径已被触发。然而，LK 或 LM 对内质网大小没有影响，可能与 LM 上 ATF6 表达升高有关。早期反应基因 JUN 、 FOS 、 EGR1 和 MYC 的表达没有因 EAA 缺乏而升高，但 LM 降低了 EGR1 的表达。LM 还增加了 HIF1A 的表达。EGR1 和 HIF1A 的表达结果与观察到的细胞增殖率下降一致。不同时间点 SREBF1 表达对 LK 和 LM 的不同反应可能导致对脂肪生成率没有影响。这些发现表明，EAA 缺乏可能通过转录因子抑制乳腺蛋白质的合成和细胞增殖。
胰腺β细胞中的内质网应激...
糖尿病（DM）是一种慢性疾病，其特征是葡萄糖稳态受损，是由于胰腺B细胞的损失或功能障碍导致1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）的损失或功能障碍。胰腺B细胞在很大程度上依赖其内质网（ER）来克服秘书长对胰岛素生物合成和分泌的需求增加，以应对营养需求，以维持体内的葡萄糖稳态。结果，在循环中营养水平上升后，B细胞可能在ER应力下，以介导由展开的蛋白质反应（UPR）介导的适当的前胰岛素折叠，强调了该过程对正常B -Cell功能保持ER稳态的重要性。然而，过度或长时间增加了新生促硫素进入ER腔内的炎症可能会超过导致胰腺B细胞ER应力的ER能力，然后导致B细胞功能障碍。在哺乳动物细胞（例如B细胞）中，ER应力反应主要由三种规范的ER居民跨膜蛋白：ATF6，IRE1和PERK/PEK调节。这些蛋白质中的每一个分别产生转录因子（分别为ATF4，XBP1S和ATF6），进而激活了ER应力诱导基因的转录。越来越多的证据表明，未解决或失调的ER应力信号通路在B细胞衰竭中起关键作用，导致胰岛素分泌缺陷和糖尿病。In this article we fi rst highlight and summarize recent insights on the role of ER stress and its associated signaling mechanisms on b -cell function and diabetes and second how the ER stress pathways could be targeted in vitro during direct differentiation protocols for generation of hPSC-derived pancreatic b -cells to faithfully phenocopy all features of bona fi de human b -cells for diabetes therapy or drug screening.
一种新型的异质Cu（II）
通过[Cu（PEN）2（OH 2）]（CLO 4）2（C0）与胆汁ursoxyoxycholic Acid（UDCA）的反应制备了一种称为C0-UDCA的新型杂化铜（II）化合物。所产生的化合物能够抑制比前体C0和UDCA更有效的脂氧合酶。分子对接模拟阐明了与酶的相互作用，这是由于变构调节所致。新复合物通过激活未折叠的蛋白质反应，在内质网（ER）水平上对卵巢（SKOV-3）和胰腺（PANC-1）癌细胞的抗肿瘤作用。尤其是，在C0-UDCA存在下，伴侣BIP，促凋亡蛋白Chop和转录因子ATF6上调。完整细胞MALDI-MS和统计分析的组合使我们能够根据其质谱指纹区分未经处理和处理过的细胞。
内质网功能的镉毒性
摘要：镉（CD）是一种重金属污染物，由于工业活动，采矿和农业实践，在环境中广泛分布。镉诱导的毒性通过多种机制对ER功能产生深远的影响，从而导致细胞功能障碍和病理后果。镉会破坏蛋白质折叠并激活展开的蛋白质反应（UPR）。CD暴露会导致错误折叠蛋白的积累，从而触发由临界ER跨膜传感器介导的UPR途径：IRE1，PERK和ATF6。随后的UPR旨在恢复ER稳态，但也可以在严重的压力条件下诱导凋亡。CD通过抑制SERCA泵来破坏ER钙稳态，从而进一步加剧了ER应力。活性氧的产生（ROS在CD毒性中也起着至关重要的作用，损坏了ER居住的蛋白质并扩增UPR激活）。镉也会影响脂质代谢。本综述研究了CD毒性会损害ER功能，蛋白质折叠和质量控制机制以及钙信号传导和脂质代谢失调的机制。在CD诱导的疾病（如癌症，神经退行性和心血管疾病）的发病机理中讨论了随后的细胞后果，包括氧化应激，凋亡和炎症。最后，必须探索潜在的治疗策略，以使CD对ER功能和人类健康的不利影响。