XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemAndrogen
下一代雄激素受体的概述 -
摘要：自Huggins等人以来，对前列腺癌（PCA）的传统内分泌治疗（PCA）致力于抑制雄激素受体（AR）信号轴。发现二乙基苯甲醇（DES；雌激素）产生了化学cast割和PCA肿瘤的消退。雄激素剥夺疗法（ADT）仍然是第一线PCA治疗。不足会导致castration-抗性PCA（CRPC），尽管castrate循环的雄激素水平，但AR轴仍然活跃。尽管批准和使用了多代竞争性AR拮抗剂（抗雄激素），但由于几种机制，CRPC中抗二氧化抗原的耐药性迅速出现，主要是在AR轴上融合。来自多个组的最新证据已定义AR上的非竞争性或非规范性直接结合位点，该位点可以抑制AR轴。本综述讨论了PCA处理范式中的新发展，其中包括针对非规范部位的下一代分子，靶向嵌合体（Protac）或非规范N末端结构域（NTD） - 选择性AR DEGRADERS（SARDSARDS）的结合。讨论了一些针对这些新型非规范部位或带有SAD活性的铅化合物。这些配体中的许多人仍在临床前发育中，并且已经出现了一些早期的临床线索，但仍缺乏成功的后期临床数据。目标的广度和多样性提供了希望，优化的非规范抑制剂和/或SARD将能够克服耐抗雄激素的CRPC。
针对雄激素的最新进展...
已经开发出针对 AR 和 AR 信号传导的新疗法，用于治疗晚期前列腺癌，包括转移性 CRPC (mCRPC)。这些疗法包括新型抗雄激素药物阿比特龙和第二代纯 AR 拮抗剂（图 1）。8,9 阿比特龙 ( 1 ) 是一种 CYP17 抑制剂，可阻断睾酮和双氢睾酮的生物合成。第一代 AR 拮抗剂尼鲁米特 ( 2 ) 和氟他胺 ( 3 ) 对前列腺的选择性低于其他组织和器官。10 它们仅部分抑制 AR 活性，并已被比卡鲁胺 ( 4 ) 大量取代。11 最近，开发出了没有激动剂作用、效力和疗效有所提高、副作用减少的第二代 AR 拮抗剂。 12 在过去的十年中，三种第二代 AR 拮抗剂，即恩杂鲁胺 ( 5 )、阿帕鲁胺 ( 6 ) 和达罗鲁胺 ( 7 )，已被批准用于治疗前列腺癌。恩杂鲁胺和阿帕鲁胺具有相似的化学骨架。13 恩杂鲁胺是美国 FDA 批准的首个第二代纯 AR 拮抗剂，目前是 CRPC 的标准一线治疗药物。恩杂鲁胺一种不常见但严重的副作用是癫痫发作，这是由于其能够穿过血脑屏障 (BBB) 并与 GABA 门控氯离子通道结合而导致的。14 虽然阿帕鲁胺和恩杂鲁胺具有相似的 GABA 结合亲和力，但阿帕鲁胺的脑暴露量低于恩杂鲁胺，导致的癫痫发作发生率较低。 15 阿帕鲁胺的常见副作用是皮疹，这可能是由于氰基嘧啶部分与蛋白质中的半胱氨酸残基形成可逆共价键所致。16
雄激素受体信号抑制剂
基于Huggins，Hodges和其他人的开创性工作，在过去的八十年中，已经确立了荷尔蒙疗法作为晚期前列腺癌（PC）的有效方法。然而，很快就显而易见的是，通过手术或医疗cast割雄激素剥夺治疗（ADT）使雄激素受体（AR）轴的抑制作用不足，并且由于肾上腺内和其他机制的肾上腺和肿瘤源源而不可避免地会出现临床耐药性。通过添加肾上腺靶向剂（氨基氯丁二酰亚胺，酮康唑）或AR拮抗剂（氟他胺，氟他胺，双氨酰胺，nilutamide，cyproterone）来增加ADT的早期努力，尽管他们确实表现出了一些有限的临床活动的证据。最近，四个新的雄激素受体信号抑制剂（ARSIS）成功进入了临床实践。具体而言，CYP17抑制剂乙酸替代剂和第二代AR拮抗剂（Enzalutamide，enzalutamide，apalutamide和darolutamide）为PC患者带来了OS益处，证实了在castatration-PC中重新激活的AR信号的重要性，并在耐药的PC中验证了ADS的概念，但在几个领域中均未进行过远面的途径，包括该领域的范围是不合时宜的，并且在范围内既不是在又有范围的，并且在范围内均不适用。雄激素阻断合并。过去十年来，朝着更全面的AR轴靶向稳步发展。现在提出了这个问题，我们是否已经实现了最大的AR轴抑制作用或仍然有改进的余地。这篇综述标志着ADT 80周年和成功的ARSIS 10周年纪念日检查了其当前的临床用途，并讨论了未来的方向，特别是组合方案，以最大程度地提高其疗效，延迟抵抗力的出现并改善患者结果。
雄激素受体中的 CEACAM5 靶向免疫 PET——...
在过去十年中，雄激素受体 (AR) 阴性 (AR 2 ) 前列腺癌（包括侵袭性神经内分泌前列腺癌 (NEPC)）的发病率增加了一倍以上，但由于其缺乏典型的前列腺癌特征，因此很难及时诊断。癌胚抗原相关细胞粘附分子 5 (CEACAM5) 最近被确定为 NEPC 中上调的表面抗原。我们开发了一种针对 CEACAM5 的免疫 PET 药物，并评估了其在体内描绘 AR 2 前列腺癌的能力。方法：通过免疫组织化学和蛋白质印迹法评估一组前列腺癌细胞系中 CEACAM5 的表达。将针对 CEACAM5 的抗体拉贝珠单抗与螯合剂去铁胺 (DFO) 结合，并用 89 Zr 进行放射性标记。通过 PET 成像和离体器官分布评估了放射性标记抗体在异种移植前列腺癌模型中的体内分布。结果：NEPC 细胞系 H660 表现出强烈的 CEACAM5 表达，而 AR 2 细胞系 PC3 和 DU145 中的表达有限，而 AR 阳性细胞系 LNCaP 中则不存在表达。[ 89 Zr]Zr-DFO-labetuzumab 成像能够清晰地描绘神经内分泌 H660 异种移植和 AR 2 DU145 体内，但无法检测到 AR 阳性异种移植 LNCaP。结论：使用 [ 89 Zr]Zr-DFO-labetuzumab 的免疫 PET 成像是一种有前途的 AR 2 前列腺癌诊断工具。
雄激素生物合成抑制剂 – 阿比特龙
注意：根据 Apple Health 首选药物清单，此类中包括的新上市药物为非首选药物，并受此事先授权 (PA) 标准的约束。此类中的非首选药物需要对至少两种首选药物产生严重不良反应或禁忌症，导致反应不足或有记录的不耐受。如果该类中只有一种首选药物，则需要记录对一种首选药物的反应不足。如果此政策中的药物获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准的新适应症，则将在 FDA 标签后逐案确定新适应症的医疗必要性。要查看当前 Apple Health 首选药物清单 (AHPDL) 的列表，请访问：https://www.hca.wa.gov/assets/billers-and-providers/apple- health-preferred-drug-list.xlsx
唯一具有便利性的雄激素受体抑制剂
脑血管和缺血性心血管事件 - 在一项随机研究（Spartan）的NMCRPC患者，缺血性心血管事件的患者中发生了3.7％的ERLEADA®患者和2％的接受安慰剂治疗的患者。在一项对MCSPC患者的随机研究（泰坦）中，缺血性心血管事件发生在4.4％的ERLEADA®治疗患者中，接受安慰剂治疗的患者中有1.5％。 在整个斯巴达和泰坦研究中，用Erleada®治疗的4例患者（0.3％）和安慰剂治疗的2例患者（0.2％）死于缺血性心血管事件。 患有不稳定心绞痛，心肌梗塞，充血性心力衰竭，中风或短暂性缺血性发作的患者在6个月内被排除在斯巴达人和泰坦研究中。在一项对MCSPC患者的随机研究（泰坦）中，缺血性心血管事件发生在4.4％的ERLEADA®治疗患者中，接受安慰剂治疗的患者中有1.5％。在整个斯巴达和泰坦研究中，用Erleada®治疗的4例患者（0.3％）和安慰剂治疗的2例患者（0.2％）死于缺血性心血管事件。患有不稳定心绞痛，心肌梗塞，充血性心力衰竭，中风或短暂性缺血性发作的患者在6个月内被排除在斯巴达人和泰坦研究中。
揭示对雄激素受体的最新见解……
前列腺癌 (PCa) 是全球癌症相关死亡的主要原因，近年来发病率不断上升。雄激素受体 (AR) 信号通路在男性发育和维持男性特征方面起着关键作用。PCa 中 AR 信号失调会导致疾病进展和对标准疗法的耐药性。了解 AR 在健康和患病状态下的复杂调节和功能对于制定有效的治疗策略至关重要。本综述通过分析近期文献，全面探讨了雄激素受体在 PCa 易感性、疾病进展和治疗反应中的作用。使用与雄激素受体、前列腺癌、疾病进展和治疗耐药性相关的特定关键词，对主要数据库（包括 PubMed、Scopus 和 Web of Science）中的同行评审出版物进行了广泛搜索。还包括相关的会议摘要和临床试验报告。本综述概述了雄激素受体在 PCa 启动、进展和治疗耐药性中的作用。它还强调了 SPOP 作为与 AR 信号失调相关的新兴生物标志物的作用，以及它们在早期检测和个性化治疗方法中的潜在用途。此外，还讨论了针对 AR 通路的最新进展，以获得改善患者预后和克服晚期 PCa 治疗耐药性的新治疗策略。这些发现有助于全面了解 PCa 中的 AR 信号通路，并深入了解其在疾病发展和治疗反应中的多方面作用。它们可能为基于特定 AR 信号谱的创新治疗干预和精准医疗方法铺平道路，从而增强患者护理并减轻这种致命疾病的负担。关键词：雄激素剥夺疗法、雄激素受体、AR 靶向疗法、疾病进展、前列腺癌、治疗耐药性
雄激素受体信号传导和致命神经内分泌前列腺癌的出现，并通过治疗诱导的雄激素受体抑制
雄激素受体信号主要影响前列腺的正常生长和增殖和前列腺癌的发展。虽然局部前列腺癌通常采用手术和放射疗法等明确疗法进行管理，但许多患者以转移性疾病的形式复发。雄激素剥夺疗法，通过卵形切除术通过castration进行cast割或诸如黄体生成激素释放激素激素（通常称为促性腺激素释放激素）的激素和luteinike激素激素抑制激素拮抗剂的药物疗法的主要疗程模式是晚酶敏感的蛋白质症状癌。cast割耐药性总是会发展出来。进一步的治疗已转移到较新的抗雄激素药物，例如恩扎拉胺或阿比罗酮和基于紫杉烷的化学疗法。长时间抑制雄激素受体信号通路会导致雄激素受体独立的克隆进化，从而导致治疗伴随的神经内分泌前列腺癌的发展。
雄激素受体，ABCG2和microRNA（审查）
乳腺癌是一种高度复杂，多样的疾病，根据雌激素受体（ER），孕酮受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，被分类为几种亚型。这种分类至关重要，因为它决定了该疾病的最佳治疗策略。缺乏三个受体表达的乳腺癌的一种亚型称为三阴性乳腺癌（TNBC）。因此，TNBC患者不会受益于针对ER或HER2的疗法，并且通常需要全身治疗。TNBC约占所有已诊断出的乳腺癌的15-20％，每年约有5％的癌症死亡。TNBC的亚组表达雄激素受体（AR），这被认为是潜在的治疗靶标。已发表的报告表明，AR信号通路有助于该乳腺癌亚型的生长和发展。此外，据报道，AR阳性TNBC对新辅助化学疗法的病理完全反应率明显降低，并且更具有化学疗法。AR的靶标包括多药耐药性转运蛋白，例如抗乳腺癌蛋白（BCRP/ABCG2），这是抗化疗的主要原因。有趣的是，ABCG2基因也已被证明是由特定的microRNA分子（miRNA）靶向的，这些分子也受到AR的转录调节。在此，提出了AR，ABCG2和miRNA在调节乳腺癌化学回应性中的作用，并提出了一种提议，以利用这些知识来设计一种新型的TNBC治疗策略。
选择性雄激素受体调节剂 (SARM)
芳基丙酰胺衍生 SARM 的代谢 如果要检测血液（以及血浆或血清）样本，测量活性药物是一种很好的方法。然而，由于尿液是最常收集的兴奋剂控制基质，因此需要简明扼要地了解这些治疗剂的代谢程度，以确保在使用后检测到 SARM，特别是在回顾性反兴奋剂分析中。因此，使用人肝微粒体制剂对 Andarine 和其他芳基丙酰胺基 SARM 进行了体外代谢研究。7 这些研究揭示了多种可用于运动药物检测目的的潜在目标化合物，尤其是 B 环耗尽的 Andarine（图 1，结构 5）。这进一步补充了现有的兴奋剂控制方法和