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雄激素受体是黑色素瘤靶向药物耐药的决定因素
本预印本的版权所有者（此版本于 2022 年 5 月 28 日发布。；https://doi.org/10.1101/2022.05.27.493720 doi：bioRxiv preprint
雄激素受体作为细胞应激的驱动器和缓解剂的作用
前列腺癌是一种高含量的男性癌症，它取决于核激素受体，雄激素受体（AR）的活性。由于正常前列腺发育和前列腺癌进展所必需的AR，因此前列腺癌可能从AR依赖性生物学过程中的扰动中演变，以维持专业的腺功能。当然，原型的例子是使用前列腺特异性抗原（PSA），这是正常前列腺分泌组的器官特异性成分，作为前列腺癌的生物标志物。此外，局部前列腺癌的特征在于低增生指数和与多焦点疾病模式排列的一系列体细胞突变。我们和其他人已经确定了许多依赖AR的生物学过程，并在重要的腺过程中表示异常。腺体的特征是代谢活性的高率，包括蛋白质合成，并由共依赖性过程（例如糖基化，细胞器生物发生和囊泡运输）支持。在合成代谢和蛋白质折叠/加工中的损害不可避免地会对腺细胞，尤其是腔内上皮细胞施加蛋白毒性和氧化应激，其分泌是其主要功能。随着癌症的发展，在缺氧条件下对糖酵解和合成代谢活性的负面反馈影响受损，并且由于PI 3-激酶/MTOR活性的失调而导致的蛋白质合成增强。在这篇综述中，我们将重点介绍支持癌症发展的AR调节组的组成部分，以及关注展开的蛋白质反应和MTOR活性调节剂的腺功能。
雄激素受体抑制剂对前列腺癌治疗的实际意义
抗雄激素已被用于治疗前列腺癌，可单独使用或与激素剥夺疗法联合使用。新一代抗雄激素的作用类似于雄激素受体抑制剂 (ARI)。它们的结合复合物阻断了前列腺细胞增殖和分化的途径。恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达洛鲁胺是新型 ARI，它们表现出可接受的耐受性和毒性，均对激素敏感和去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 有效。没有证据表明一种药物优于另一种药物，因此治疗选择取决于与个体患者、合并症和临床状况相关的安全性。ARI 与对携带突变乳腺癌基因 (BRCA) 的转移性 CRPC 患者有效的新药联合使用也显示出了良好的效果。在接受新的抗雄激素疗法之前，应评估患者的心脏病和代谢风险以及可能的药物相互作用。
恩杂鲁胺治疗雄激素受体阳性唾液腺癌患者的 II 期研究
结果 共招募了 46 名患者；30 名（65.2%）接受过既往全身治疗，其中 13 名（28.3%）接受了 AR 靶向药物治疗。在 7 名（15.2%）出现部分缓解 (PR) 的患者中，仅 2 名（4.3%）按照方案得到确认并计入主要终点。24 名患者（52.2%）病情稳定；15 名（32.6%）的最佳缓解为病情进展。26 名患者（56.5%）靶病变肿瘤消退；18 名（39.1%）在 6 个月内出现部分缓解/病情稳定。女性患者（5/6 [83.3%]）和既往接受过 AR（6/13 [46.2%]）或人表皮生长因子受体 2 靶向治疗（5/8 [62.5%]）的患者均出现了肿瘤消退。截至数据截止时，三名患者仍在接受治疗（治疗持续时间为 32.2-49.8 个月）。中位无进展生存期为 5.6 个月（95% CI，3.7 至 7.5）；中位总生存期为 17.0 个月（95% CI，11.8 至 30.0）。最常见的不良事件是疲劳、高血压、潮热和体重减轻。使用恩杂鲁胺后，总睾酮和游离睾酮水平分别平均增加 61.2% 和 48.8%。
抗雄激素疗法放射治疗可增强雄激素受体阳性癌症对 18F-FDG 的敏感性
一部分（35%）三阴性乳腺癌 (TNBC) 表达雄激素受体 (AR) 活性。然而，抗雄激素药物的临床试验显示其疗效有限，临床受益率约为 19%。我们研究了抗雄激素与 18 F-FDG 联合作为放射增敏剂对 TNBC 的治疗增强作用。方法：我们筛选了 5 种候选药物，以评估与 18 F-FDG、X 射线或紫外线照射联合使用时（剂量低于其各自的半最大抑制浓度）的共同毒性。使用细胞增殖和 DNA 损伤测定来评估抗雄激素与 18 F-FDG 联合使用的细胞毒性增强作用。最后，在小鼠 TNBC 和前列腺癌肿瘤模型中评估了联合治疗的治疗效果。结果：发现抗雄激素药物比卡鲁胺与 18 F-FDG 或 X 射线联合使用时具有相似的毒性，表明其作为 18 F-FDG 放射增敏剂的敏感性。细胞增殖试验表明，与 AR 阴性 PC3 细胞相比，比卡鲁胺与 18 F-FDG 联合使用对 AR 阳性 22RV1 和 MDA-MB-231 细胞具有选择性毒性。定量 DNA 损伤和细胞周期停滞试验进一步证实了辐射对细胞的损伤，表明比卡鲁胺作为 18 F-FDG 介导的辐射损伤的放射增敏剂的作用。在 MDA-MB-231、22RV1 和 PC3 小鼠肿瘤模型中进行的动物研究表明，与 AR 阴性模型相比，AR 阳性模型中通过结合使用比卡鲁胺和 18 F-FDG 可以显著抑制肿瘤生长。组织病理学检查证实了体外和体内数据，并证实了对重要器官没有脱靶毒性。结论：这些数据证明 18 F-FDG 与抗雄激素联合用作放射增敏剂可作为放射治疗剂用于消融 AR 阳性癌症。
来自HBN- ...
摘要Darolutamide是一种下一代雄激素受体信号抑制剂（ARSI），目前已批准用于治疗非转移性cast割 - 耐药性前列腺癌（NMCRPC）和转移性激素敏感的前列腺癌（MHSPC）。研究表明，达洛丁酰胺也有可能用于治疗前列腺癌的其他阶段（PC），这表明其适应症将在不久的将来扩大。由于ARSIS对PC的治疗显示出相似的功效，因此这些药物的药代动力学特性和患者特征可以帮助医生决定选择哪种药物。本综述提供了Darolutamide的药代动力学和药效学特性的概述。达洛丁酰胺最重要的药理优势之一是其脑部分布较低，因此有限的癫痫发作潜力和中枢神经系统不良反应。此外，darolutamide几乎没有药物 - 药物相互作用的潜力，并且不可能改变其他细胞色素P450或P-糖蛋白底物的暴露。尽管如此，它可能会显着增加乳腺癌蛋白（BCRP）底物的暴露。与食物一起使用时，达洛丁酰胺的有限溶解度和生物利用度增加，无论脂肪含量如何。darolutamide通过氧化和葡萄糖醛酸化过度代谢，并在尿液和粪便中排泄。因此，中度和重度肾脏或严重肝损伤的患者需要减少剂量。尽管未观察到与达罗丁酰胺的暴露 - 反应关系，但PC的晚期阶段较低，在治疗时表现出更好的PSA反应。总体而言，达罗伐他酰胺具有一些有利的药理学特性，在跨不同疾病阶段的选定患者中，可能会导致其首选使用。
抗雄激素疗法放射治疗使雄激素受体阳性癌症对 F-18 氟脱氧葡萄糖产生敏感性
1 美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提大学詹姆斯·L·温克尔药学院药学系 23 美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提大学核与机械工程系 3 美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提大学医学院放射学系 4 美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提大学医学院血液学与肿瘤学系 * 通讯作者。电子邮箱：kotaginh@ucmail.uc.edu
前列腺癌治疗中雄激素受体反应的深度学习模型
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2020 年 1 月 16 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.01.15.908384 doi：bioRxiv 预印本
针对乳腺癌雄激素受体及其剪接变体的治疗
摘要：乳腺癌是全球范围内的主要死亡原因。乳腺癌内分泌调节的复杂性可能使癌细胞逃避特定治疗，导致耐药性和侵袭性疾病。这些乳腺癌通常治疗选择较少。与传统化疗相比，针对癌症患者的靶向治疗可能由于特异性而产生较少的不良副作用。核受体（例如雌激素受体 (ER)）的信号通路已被深入研究并用作治疗靶点。最近，雄激素受体 (AR) 在乳腺癌中的作用作为治疗靶点和预后生物标志物越来越受到关注。乳腺癌中组成性活性截短 AR 剪接变体的表达是导致治疗耐药性的可能机制。因此，根据 ER、孕激素受体或人表皮生长因子受体 2 的状态，通过激活或抑制 AR 功能来靶向全长 AR 和 AR 变体，可以提供额外的治疗选择。针对 AR 与其他治疗策略相结合的研究正在进行临床试验中。确定核受体的状态以对患者亚组进行分类和识别将有助于优化和有针对性的联合治疗。
青春期前雄性和雌性小鼠大脑中雄激素受体 mRNA 的分布
这是已接受出版的作者手稿，已经过完整的同行评审，但尚未经过文字编辑、排版、分页和校对过程，这可能会导致此版本与记录版本之间存在差异。请引用本文 doi：10.1111/jne.13063