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针对肝脏定向基因治疗的APOA1基因座
体细胞基因组编辑的临床应用需要可以推广到广泛患者的疗法。tar-插入无启动子转基因的插入可以确保编辑是永久且广泛适用的，同时最大程度地降低了脱靶集成的风险。在肝脏中，白蛋白（ALB）基因座是目前唯一用于无启动子插入式插入的特征良好的位点。在这里，我们针对ApoA1基因座，其腺体呈现病毒（AAV）的CRISPR-CAS9递送（AAV），并达到靶向肝细胞的6％至16％的速率，没有毒性的证据。我们进一步表明，内源性apoA1启动子可以驱动治疗蛋白（例如载脂蛋白E（APOE））的稳健和持续表达，在高胆固醇血症模型中大大降低了血浆脂质。最后，我们证明了由ApoA1靶向的富马乙酸乙酸乙酸苯胺其乙酸酯水解酶（FAH）可以纠正和挽救严重的代谢性肝病遗传性酪氨酸。总而言之，我们将APOA1识别为一个新型整合位点，该位点支持基因治疗应用中肝脏中持久的转基因表达。
研究文章 载脂蛋白 A-I 的前八个残基介导 C 端控制螺旋束展开及其脂化
载脂蛋白 A-I (apoA1) 的 C 端缺失的晶体结构显示，蛋白质氨基一半（从残基 8 到 115）中存在较大的螺旋束结构。使用定点诱变、胍或热变性、无细胞脂质体清除和细胞 ABCA1 介导的胆固醇流出试验，我们证明当该束展开的热力学障碍降低时，可以发生 apoA1 脂化。C 端的缺失使束更难展开，导致 apoA1 脂化的丧失，这可以通过点突变（例如 Trp8Ala）和氨基端短至 8 个残基的截断来逆转，这两种方法都有助于螺旋束展开。通过二硫键锁定束会导致 apoA1 脂化的丧失。我们提出了一个模型，其中 C 端作用于 N 端，使该螺旋束不稳定。当脂质与 C 端结合时，Trp8 与 Phe57、Arg61、Leu64、Val67、Phe71 和 Trp72 相互作用时被取代，从而使该束不稳定。但是，当 C 端被删除时，Trp8 无法被取代，束无法展开，apoA1 无法被脂质化。
研究文章 抗氧化的人类载脂蛋白 AI 与未修饰的人类载脂蛋白 AI 的功能类似，可以延缓高脂血症小鼠的动脉粥样硬化进展并促进动脉粥样硬化消退
将人类 apoA1 和 MPO 氧化剂抗性的 4WF 异构体转基因小鼠与 LDL 受体缺陷 (LDLr KO) 小鼠交配，并喂食西方饮食。在 LDLr KO 背景下，这些人类 apoA1 异构体的高水平表达不会导致 HDL 胆固醇水平升高。在雄性和雌性小鼠中，研究了病变随时间推移的进展情况，与 LDLr KO 小鼠相比，apoA1 和 4WF 转基因小鼠的病变进展明显延迟，非 HDL 胆固醇降低。使用病变面积相等的时间点，通过给小鼠喂食含有微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂的低脂控制饮食 7 周来启动病变消退。与 LDLr KO 相比，雄性 apoA1 和 4WF 转基因小鼠的病变消退得更厉害，但 4WF 亚型在促进病变消退方面并不优于未修饰亚型。
引用本文：Oliver C. Cohen、Iona J. Blakeney、Steven Law、Sriram Ravichandran、Janet Gilbertson、Dorota Rowczenio、Shameem Mahmood、Sajitha Sachchithanantham、Brendan Wisniowski、Helen J. Lachmann、Carol J. Whelan、Ana Martinez-Naharro、Marianna Fontana、Philip N. Hawkins、Julian D. Gillmore 和 Ashutosh D. Wechalekar (2022)：英国国家淀粉样变性中心对遗传性载脂蛋白 A-I 淀粉样变性的经验，淀粉样变性，DOI：10.1080/13506129.2022.2070741
摘要简介：遗传性载脂蛋白 A-I (AApoAI) 淀粉样变性是一种罕见的异质性疾病，发病年龄和器官受累各不相同。很少有系列文章详细介绍了一系列致病性 APOA1 基因突变的实体器官移植的自然史和结果。方法：我们确定了 1986 年至 2019 年期间在国家淀粉样变性中心 (NAC) 就诊的所有 AApoAI 淀粉样变性患者。结果：总共确定了 57 名患有 14 种不同 APOA1 突变的患者，包括 18 名接受肾移植的患者（5 例肝肾联合 (LKT) 移植和 2 例心肾联合 (HKT) 移植）。发病年龄中位数为 43 岁，从发病到转诊的中位数时间为 3（0 – 31 年）。81%、67% 和 28% 的患者检测到淀粉样蛋白累及肾脏、肝脏和心脏。肾淀粉样变性普遍与最常见的变异 (Gly26Arg, n ¼ 28) 有关。在所有变异中，肾淀粉样变性患者在诊断为 AApoAI 淀粉样变性时肌酐中位数为 159 m mol/L，尿蛋白中位数为 0.3 g/24 h，从诊断到终末期肾病的中位时间为 15.0 (95% CI: 10.0 – 20.0) 年。肾移植后，同种异体移植的中位生存期为 22.0 (13.0 – 31.0) 年。移植后有一例患者早期死亡（肾移植后 2 个月感染相关），未发生导致移植失败的早期排斥反应。在所有四例接受连续 123 I-SAP 闪烁显像的病例中，肝移植均导致淀粉样蛋白消退。结论：AApoAI 淀粉样变性是一种进展缓慢、难以诊断的疾病。移植结果令人鼓舞，移植物存活率极高。
跨鸡卵的肠道基因表达和微生物群的动态变化
简单摘要：简单摘要：鸡蛋的产量是鸡肉行业的关键方面。最近的研究表明，肠道微生物群经历动态变化，并在卵产量中起重要作用。然而，肠道菌群与宿主基因表达之间的关系尚不清楚。为了调查这一点，我们从鸡肉中的不同阶段（即鸡肉，前，峰，峰和后期）中收集了肠道（即十二指肠，空肠和回肠）及其菌群中的样品。我们的发现表明，肠道菌群在包括变化的基因（即APOA1，APOB，TST，CCDC93和TMEM175）的不同铺设期间发生了重大变化，涉及多个运输过程，对DNA损害的反应以及肠结构的发展。此外，我们的分析表明，特定的肠道微生物与宿主基因表达显着相关，这表明肠道微生物群和鸡宿主之间存在相互作用。
rs121912724载脂蛋白A1基因中的多态性与糖尿病血脂异常以及血清高密度脂蛋白CHOLE
目的：确定载脂蛋白A1基因中RS121912724多态性与糖尿病血脂异常血症的关联及其与血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL），TRIGLYCIRIDES，（TG）和低密度Lipoprotein chlestersin（ldllylesterslotol（L）的相关性。方法：服用了两组，包括150例糖尿病血脂异常（I组）患者和150个健康对照组（II组）。使用社会科学统计包26分析了人口统计学和生化数据，通过应用学生独立t检验。对两组的DNA样品进行了四个放大难治系统聚合酶链反应，并放大了RS121912724多态性的等位基因A和C。使用Fisher的精确测试和Cochran-Armitage检验研究了RS121912724多态性与该疾病的关联。使用SPSS版本27上的Pearson相关性确定了多态性和脂质水平之间的相关性。结果：HDL-C，LDL-C和TG的水平明显高于健康组（P <0.000）。纯合AA的基因型计数为137，杂合子AC的12个和1组中的1个纯合CC。在II组中，纯合AA的基因型计数为138，杂合子AC的12个，没有纯合CC。没有观察到rs121912724与糖尿病血脂异常的发展，也没有观察到rs121912724的负相关性与危险水平的HDL-C，LDL-C和TG的阴性相关性。结论：APOA1基因中的RS121912724多态性与糖尿病血脂异常无关。在HDL-C，TG和LDL-C的多态性和混乱水平之间没有发现相关性。关键字：抗炎，卵磷脂胆固醇酰基转移酶，四臂PCR，2型糖尿病
降低心血管风险的新型降脂药物：超越他汀类药物
他汀类药物是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的基石。然而，即使在最佳他汀类药物治疗下，仍然存在显著的残留 ASCVD 风险。因此，临床上对能够靶向低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和其他动脉粥样硬化致病颗粒的新型降脂药物的需求尚未得到满足。在过去十年中，已经开发了几种用于治疗血脂异常的药物。Inclisiran 是一种小干扰 RNA，可靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9)，其效果与 PCSK9 单克隆抗体相当。Bempedoic acid 是一种 ATP 柠檬酸裂解酶抑制剂，对于他汀类药物不耐受患者来说是一种有价值的治疗选择。第一个选择性过氧化物酶体增殖激活受体 α 调节剂 Pemafibrate 在第 2 阶段试验中显示出良好的效益-风险平衡，但大型临床第 3 期试验 (PROMINENT) 最近因后期中期分析无效而停止。高剂量二十碳五烯酸乙酯是一种改良的二十碳五烯酸制剂，显示出心血管益处。Evinacumab 是一种血管生成素样 3 (ANGPTL3) 单克隆抗体，可降低难治性高胆固醇血症患者的血浆 LDL-C 水平。针对载脂蛋白 C3 (apoC3)、ANGPTL3 和脂蛋白 (a) 的新型反义寡核苷酸已显著降低其靶分子的水平，对相关的血脂异常有益。载脂蛋白 A1 (apoA1) 被认为是一种潜在的治疗方法，可以利用高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 的动脉粥样硬化保护作用，但需要确凿的临床证据。在本综述中，我们讨论了这些除他汀类药物之外的新型降脂药物的作用方式和临床结果。
2025; 16（7）：2087-2102。 doi：10.7150/jca.104389研究论文胆固醇代谢相关的基因预测胃肠道的免疫浸润和预后
背景：胃癌（GC）是全球最普遍的恶性疾病之一。异常的代谢重编程，尤其是胆固醇代谢，会影响肿瘤的发展和治疗结果。这项研究研究了胆固醇代谢相关基因在胃癌患者中的预测和功能意义。方法：使用来自基因表达综合基因综合（GEO）和癌症基因组图表（TCGA）的数据集分析了胃癌中与胆固醇代谢相关的临床和基因表达数据。使用Lasso，Cox回归和GSE26889队列开发并验证了预测签名，然后使用Kaplan-Meier分析进行评估。通过将签名与临床因素和SSGSEA整合进行免疫分析来构建一个nom图。使用Western印迹，QPCR和细胞测定法研究了NPC2的作用。结果：我们对胃癌中胆固醇代谢相关的50个基因进行了生物信息学分析。使用GEO和TCGA数据集，我们确定了28个基因在胃癌患者中表达差异。随后的Cox Univariate和Lasso回归分析分析了这28摄氏度，将五个基因（APOA1，APOC3，NPC2，CD36和ABCA1）确定为独立的预后风险因素。然后，我们为胆固醇代谢基因构建了一个风险模型，表明与低风险组相比，高危组的生存率较差，并具有更严重的病例分期结果。然后，我们使用相关列图开发了一个模型来说明这些结论。我们对高危和低风险组之间的免疫细胞进行了比较分析，揭示了免疫细胞类型表达的不同变化。我们进一步研究了NPC2的生物学特征。免疫组织化学和QPCR结果表明，NPC2在胃癌组织中表现出明显的蛋白质和mRNA表达。我们使用siRNA技术来抑制NPC2，从而降低了胃癌细胞的生存力，增殖和侵袭能力，这是由CCK-8，菌落形成，伤口愈合和Transwell分析确定的。结论：使用生物信息学构建了一个包括五个胆固醇代谢相关的基因的风险签名，以估计胃癌患者的结局和治疗反应。结果表明NPC2可以作为胃癌患者的新生物标志物。